自擬止血復(fù)元中藥免煎顆粒治療創(chuàng)傷性凝血病的臨床研究*

鄧應(yīng)彬 姜 璐 翁 杰 王志翊

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 溫州 325027）

急性創(chuàng)傷性凝血病（ATC）作為一種由于多種創(chuàng)傷后所致的凝血功能紊亂的疾病，臨床中在急診科較為常見(jiàn)，常以創(chuàng)傷后激活“凝血-纖溶-抗凝”的途徑為特點(diǎn)，并與低體溫與酸中毒兩者共同合并為“致死性三聯(lián)征”，會(huì)對(duì)人們的生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重的威脅［1］。同時(shí)根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)資料顯示，在全世界范圍內(nèi)每年由于創(chuàng)傷性原因所致的死亡病例可占到全部死亡病例的10%左右，其中亦有約30%～40%的死亡病例是由于合并ATC所致，且絕大多數(shù)發(fā)生ATC的人口會(huì)集中在發(fā)展中國(guó)家，同時(shí)由于其高發(fā)生率與高死亡率的特點(diǎn)，使其對(duì)于急診科醫(yī)師的認(rèn)識(shí)與救治水平的要求亦十分嚴(yán)格［2］。而目前對(duì)于ATC的臨床治療來(lái)說(shuō)，一般遵循快速控制出血與治療原發(fā)病的原則，采用輸血、止血、抗炎等為主的綜合治療方案，但由于各醫(yī)療單位或臨床醫(yī)師對(duì)于ATC缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，使其治療方案與治療效果均存在較大的差異［3］，再加上ATC患者在急診治療之時(shí)需要大量的血制品進(jìn)行搶救，而現(xiàn)今國(guó)內(nèi)血液資源的供給量日益緊張，導(dǎo)致其治療效果往往并不盡如人意，因此怎樣能夠在安全有效的前提下減少血制品的使用劑量就成為了現(xiàn)今臨床研究的重要方向［4］?；谝陨隙喾N原因，筆者開(kāi)展了自擬止血復(fù)元中藥免煎顆粒治療ATC的臨床研究。本研究依據(jù)ATC產(chǎn)生的機(jī)理并結(jié)合中醫(yī)學(xué)思想，進(jìn)一步探究此種治療方式的可行性及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 《急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙與凝血病診斷和衛(wèi)生應(yīng)急處理專家共識(shí)（2016）》［6］制定。納入標(biāo)準(zhǔn)：病例均符合ATC診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18周歲以上，且生命體征相對(duì)較為穩(wěn)定；創(chuàng)傷至就診時(shí)間在6 h以內(nèi)，且存在明確的外傷史；創(chuàng)傷至就診時(shí)未服用任何可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果藥物；患者及家屬自愿加入本項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：雖診斷為ATC，但屬于嚴(yán)重出血未得到有效控制者；在確診為ATC前已存在出血性疾病病史者；在確診為ATC前已存在肝臟疾病或本次損傷涉及肝臟者；在確診為ATC前已存在多臟器功能不全（MODS）者；合并有明顯的精神狀態(tài)異常者；對(duì)多種中藥物質(zhì)產(chǎn)生過(guò)敏性反應(yīng)者；未按醫(yī)囑完成全部療程治療或所需收集的資料不全而影響療效或安全性判定者。

1.2 臨床資料 選取2015年6月至2018年3月就診于本院急診科的ATC患者66例，按就診順序隨機(jī)分為中藥組與西藥組各33例。中藥組男性20例，女性13 例；年齡 22～60 歲，平均（32.94±11.47）歲；創(chuàng)傷至就診時(shí)間為 0.25～4 h，平均（1.92±0.71） h；創(chuàng)傷類型為多發(fā)傷11例，復(fù)合傷8例，腦外傷3例，骨折傷4例，肺挫傷3例，腹部閉合傷2例，大手術(shù)創(chuàng)傷2例；損傷嚴(yán)重程度評(píng)分（ISS 評(píng)分［5］）（37.92±4.71）分。 西藥組男性19 例，女性 14 例；年齡 21～59 歲，平均（33.48±12.26）歲；創(chuàng)傷至就診時(shí)間 0.25～4.5 h，平均（2.18±0.75） h；創(chuàng)傷類型為多發(fā)傷為12例，復(fù)合傷為9例，腦外傷為4例，骨折傷為3例，肺挫傷為2例，腹部閉合傷為1例，大手術(shù)創(chuàng)傷為2例；ISS評(píng)分（38.37±4.92）分。兩組病例性別、年齡、病程、創(chuàng)傷至就診時(shí)間、創(chuàng)傷類型、損傷嚴(yán)重程度等臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 西藥組參照《急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙與凝血病診斷和衛(wèi)生應(yīng)急處理專家共識(shí) （2016）》［6］給予患者單純的西醫(yī)綜合療法進(jìn)行治療。1）手術(shù)治療。入院時(shí)患者均需要進(jìn)行手術(shù)或血管介入技術(shù)的干預(yù)，以控制大出血。2）血制品替代治療。在PT或APTT＞常規(guī)值1.5倍時(shí)立刻進(jìn)行新鮮冰凍血漿的輸注治療，在纖維蛋白原 （Fbg）＜1 g/L時(shí)立刻進(jìn)行冷沉淀的輸注治療，使患者的凝血指標(biāo)維持在血小板（PLT）＞50×109/L和血紅蛋白（Hb）＞70 g/L的范圍，治療時(shí)間為3 d。3）藥物治療。給予患者靜脈滴注復(fù)方氨基酸注射液（20AA）（由辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064829），500 mL/次，每日 1 次；并給予患者靜脈滴注維生素B6注射液［由上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021938］，5 g/次，每日2次；并給予患者靜脈滴注維生素C注射液（由山西晉新雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H14021211），1 g/次，每日2次；重度患者的滴注時(shí)間在3 h內(nèi)完成，中度患者的滴注時(shí)間在4 h內(nèi)完成，輕度患者的滴注時(shí)間在5 h內(nèi)完成，昏迷或大出血的患者滴注時(shí)間在50 min內(nèi)完成。4）維持性治療。維持血壓、呼吸、酸堿及電解質(zhì)的平衡，并根據(jù)具體情況補(bǔ)充鈣劑，使游離鈣維持在0.9 mmol/L以上，同時(shí)進(jìn)行保溫與預(yù)防感染的措施，以免患者發(fā)生MODS。中藥組在西藥組治療的基礎(chǔ)上，增加自擬止血復(fù)元中藥免煎顆粒：大黃炭15 g，當(dāng)歸 15 g，槐花炭 10 g，制首烏 10 g，人參 10 g，黃芪15 g，赤芍10 g，川芎10 g，炙甘草5 g。上述中藥顆粒劑均由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司提供，每日1劑，分早晚2次服用，每次服用均將其顆粒劑加入溫度在38℃左右的10 mL水中進(jìn)行攪拌，混合均勻后口服或經(jīng)鼻飼管注入。兩組患者均以7 d為1個(gè)療程，在治療前、治療后 3 h、12 h、1 d、3 d、7 d 分別設(shè)立1次隨訪，并在治療完成15 d后設(shè)立1次隨訪，共隨訪7次。

1.4 觀察指標(biāo) 1）凝血及循環(huán)功能檢查：其中包括凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血乳酸（Lac）。2）血清炎性因子水平檢查。包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）。 3）血制品用量：其中包括紅細(xì)胞（RBC）、新鮮冰凍血漿（FFP）、血小板（PLT）、冷沉淀（CP）。4）治療后常見(jiàn)事件的情況：其中包括MODS、血栓事件、病死情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較兩組患者在各時(shí)間段的凝血功能、循環(huán)功能、炎性細(xì)胞因子、血制品用量等臨床相關(guān)指標(biāo)；采用t檢驗(yàn)比較兩組患者治療前后凝血功能、循環(huán)功能、炎性細(xì)胞因子、血制品用量、不良事件等情況。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組各時(shí)間段凝血及循環(huán)功能水平的比較 見(jiàn)表1。兩組患者在PT、APTT、Lac方面的比較上，分別在治療后1、3、7 d時(shí)，中藥組患者的改善程度均優(yōu)于西藥組患者（P＜0.05）；同時(shí)兩組患者 PT、APTT、Lac方面干預(yù)主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其時(shí)間主效應(yīng)差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明患者的各項(xiàng)指標(biāo)隨時(shí)間推移而降低，且兩組患者PT、APTT、Lac方面的干預(yù)因素與時(shí)間因素存在交互作用（P＜0.05）。

表1 兩組各時(shí)間段凝血及循環(huán)功能水平的比較（x±s）

表1 兩組各時(shí)間段凝血及循環(huán)功能水平的比較（x±s）

與西藥組比較，△P＜0.05

組 別 時(shí) 間 Lac（mmol/L）中藥組 治療前 12.86±3.13（n=33） 治療后 3 h 7.24±2.02治療后12 h 3.57±1.83 21.75±6.71△ 57.73±8.24△治療后 3 d 16.28±5.36△ 46.45±7.12△ 1.52±0.35△治療后 7 d 12.51±4.27△ 31.17±6.03△ 1.12±0.33△西藥組 治療前 33.26±8.84 82.15±9.68 13.14±3.26（n=33） 治療后 3 h 31.58±8.87 75.58±9.14 8.54±3.13治療后 12 h 29.32±8.19 69.31±9.08 5.05±2.78治療后 1 d 25.26±7.84 60.75±8.25 3.52±1.87治療后 3 d 19.58±5.87 52.82±7.14 3.16±1.48治療后 7 d 15.32±4.19 43.31±6.08 2.54±0.72 PT（s） APTT（s）32.75±8.71 81.73±9.24 30.28±8.36 73.45±9.12 27.51±7.27 66.17±9.03治療后 1 d 1.96±0.64△

2.2 兩組各時(shí)間段血清炎性因子水平的比較 見(jiàn)表2。兩組患者在 TNF-α、IL-6、IL-8方面的比較上，在治療后1 d時(shí)，兩組患者與治療前相比均有較大幅度的升高（P＜0.05），而在治療后3 d與7 d時(shí)，中藥組降低程度優(yōu)于西藥組（P＜0.05）；同時(shí)兩組患者TNF-α、IL-6、IL-8方面干預(yù)主效應(yīng)有差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其時(shí)間主效應(yīng)差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明患者的各項(xiàng)指標(biāo)隨時(shí)間推移而改善，且兩組患者TNF-α、IL-6、IL-8方面的干預(yù)因素與時(shí)間因素存在交互作用（P＜0.05）。

表2 兩組各時(shí)間段血清炎性因子水平的比較（ng/L，x±s）

表2 兩組各時(shí)間段血清炎性因子水平的比較（ng/L，x±s）

與西藥組同時(shí)間段比較，△P＜0.05。下同

TNF-α IL-6 1.04±0.31 110.42±32.92（n＝33） 治療后 1 d 7.65±1.34組 別 時(shí)間 IL-8中藥組 治療前 2.84±0.46 1.87±0.62 134.43±38.52治療后 3 d 1.51±0.45△ 98.53±28.37△ 3.84±0.61△治療后 7 d 1.13±0.33△ 87.72±21.64△ 2.97±0.55△西藥組 治療前 1.12±0.36 112.67±34.58 2.67±0.57（n＝33） 治療后 1 d 1.95±0.65 141.13±39.69 8.29±1.51治療后 3 d 1.83±0.61 125.44±35.41 6.67±0.94治療后 7 d 1.74±0.57 117.58±31.72 5.73±0.85

2.3 兩組治療期間血制品累積用量的比較 見(jiàn)表3。兩組患者在RBC、FFP、PLT、CP的用量方面的比較上，分別在治療后2 d與3 d時(shí)，中藥組患者的累積用量程度均低于西藥組患者的累積用量（P＜0.05）；同時(shí)兩組患者在RBC、FFP、PLT、CP的用量方面干預(yù)主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其時(shí)間主效應(yīng)亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明患者治療期間血制品累積用量隨時(shí)間推移而提高，且兩組患者各項(xiàng)基礎(chǔ)生命體征指標(biāo)的干預(yù)因素與時(shí)間因素存在交互作用（P＜0.05）。

表3 兩組治療期間血制品累積用量的比較（分，x±s）

表3 兩組治療期間血制品累積用量的比較（分，x±s）

RBC（U） FFP（mL） PLT（U） CP（U）11.88±4.36 1 585.84±219.26 15.97±5.26 17.37±6.69 17.51±5.27△ 2 122.25±382.27△ 24.52±7.34△ 19.31±7.12△19.13±6.34△ 2 594.43±515.52△ 31.65±9.82△ 21.87±7.57△西藥組 治療后 1 d 12.34±4.87 1 627.48±221.26 16.25±5.83 16.93±6.34（n＝33）治療后 3 d 20.92±6.19 2 565.72±518.73 28.67±8.47 22.53±7.93治療后 7 d 25.41±7.22 3 493.13±627.69 37.67±10.43 28.57±8.82組 別 時(shí)間中藥組 治療后1 d（n＝33）治療后 3 d治療后7 d

2.4 兩組經(jīng)治療后常見(jiàn)不良事件發(fā)生情況的比較見(jiàn)表4。在完成全部療程的治療后15 d內(nèi)，兩組患者在MODS與血栓事件發(fā)生情況上，中藥組患者的發(fā)生率低于西藥組患者（P＜0.05），而在病死情況上，兩組患者相比，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但在總發(fā)生率方面，中藥組要遠(yuǎn)低于西藥組（P＜0.05）。

表4 兩組治療后常見(jiàn)事件發(fā)生情況比較（n）

3 討 論

ATC作為一種由于機(jī)體損傷與全身性低灌注狀態(tài)所引發(fā)的內(nèi)源性凝血功能障礙的疾病，其發(fā)病機(jī)制主要是通過(guò)機(jī)體損傷、血液稀釋、炎性反應(yīng)等因素相互協(xié)同作用的結(jié)果［7］。而目前對(duì)于其急性期的治療方案，臨床上一般是以大量輸注血制品為主，以期能夠在72 h內(nèi)糾正患者處于異常的凝血功能，從而達(dá)到補(bǔ)充血小板、增加凝血因子、減少傷口滲血等目的，但由于血液資源的缺乏，使其臨床運(yùn)用的限制越來(lái)越嚴(yán)格［8］。同時(shí)亦有研究發(fā)現(xiàn)，ATC患者在疾病發(fā)展的過(guò)程之中炎癥反應(yīng)的作用不可忽視，而TNF-α、IL-6、IL-8等炎性細(xì)胞因子是作為整個(gè)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的主要介質(zhì)而存在，在機(jī)體損傷后呈瀑布式爆發(fā)的趨勢(shì)，從而引發(fā)細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)，致使ATC患者的外源性凝血途徑被激活，消耗機(jī)體內(nèi)的大量凝血因子，使患者的出血情況加重［9-10］。而Lac的水平是作為反應(yīng)機(jī)體內(nèi)微循環(huán)情況的指標(biāo)而存在，在機(jī)體處于創(chuàng)傷條件下，會(huì)由于機(jī)體內(nèi)血容量的減少和纖維蛋白的沉積而發(fā)生相應(yīng)的增高，從而引發(fā)機(jī)體內(nèi)組織器官微循環(huán)的衰竭，如不及時(shí)救治，可快速發(fā)展為MODS，終致導(dǎo)致ATC患者發(fā)生死亡的嚴(yán)重后果［11-12］。

而在中醫(yī)學(xué)中，可以將ATC所表現(xiàn)之癥狀等同于“血證”進(jìn)行辨證論治，最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》之中就對(duì)其病因、病機(jī)、治則等多方面內(nèi)容均進(jìn)行了較為深刻的論述，并在《血證論》中提出了影響深遠(yuǎn)的“止血、消瘀、寧血、補(bǔ)血”的治血四法，但由于本病的臨床癥狀與傳統(tǒng)意義上的“血證”并未完全相同，致使現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)于其辨證分型與治法方藥的論述仍未有統(tǒng)一的共識(shí)，但一般均會(huì)認(rèn)為在整個(gè)ATC發(fā)病的初期階段，由于素體存在較為明確的外傷史，素體損傷而致氣血虧耗，氣為血之帥，血為氣之母，氣隨血脫，氣虛而不能統(tǒng)攝血液，氣血兩虛而發(fā)為本病，同時(shí)可由于氣血虧虛而致脈無(wú)以運(yùn)，絡(luò)脈空虛，氣血不暢，因此一般將其歸屬于“真虛假實(shí)”的范疇進(jìn)行論治［13］。在自擬止血復(fù)元中藥免煎顆粒的組成上，以大黃炭與當(dāng)歸為君藥，其中大黃炭具有較強(qiáng)的涼血止血之力，其有效成分可以通過(guò)激活多種內(nèi)源性及外源性的凝血因子，從而發(fā)揮其止血的作用［14］，而當(dāng)歸作為補(bǔ)血之圣藥，其有效成分可以通過(guò)刺激骨髓移植細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而提高機(jī)體的造血能力［15］；再輔以槐花炭與制首烏，即可增強(qiáng)君藥止血生血之力，又可制約諸藥燥烈之性太過(guò)而傷及陰血；再輔以人參與黃芪，以達(dá)峻補(bǔ)元?dú)?、回?yáng)斂陰之效，同時(shí)在補(bǔ)血之時(shí)加入適量的補(bǔ)氣之藥，可達(dá)補(bǔ)氣生血之目的；再輔以赤芍與川芎，以達(dá)行氣活血之效，可防止諸藥止血之力過(guò)強(qiáng)而致瘀滯不通；最后再輔以炙甘草，既可調(diào)和諸藥峻烈之性，又可緩和諸藥之毒；諸藥配合共奏涼血止血、峻補(bǔ)氣血、回陽(yáng)斂陰、固脫救急之能［16］。同時(shí)中藥免煎顆粒作為現(xiàn)代加工技術(shù)下所產(chǎn)生的新型中藥劑型，其藥效與傳統(tǒng)中藥飲片相類似，并以其便攜、省時(shí)、穩(wěn)定等特點(diǎn)逐漸被應(yīng)用于臨床治療的多種方面，其特點(diǎn)在急癥患者的治療中尤為重要［17］。

在治療效果上，中藥組患者所采用的新型治療方式，不論是從兩組患者凝血功能及循環(huán)功能恢復(fù)的比較結(jié)果分析，還是從兩組患者血清炎性因子水平的比較結(jié)果分析，抑或是從兩組患者血制品用量情況與治療后不良事件發(fā)生情況的比較結(jié)果分析，均要優(yōu)于西藥組患者，充分證明了此種治療方式在臨床應(yīng)用時(shí)不僅能夠提高治療效果，還能在不影響療效的前提下減少血制品的消耗，但也存在著諸如辨證不清、藥量難以把握、中藥藥物化學(xué)成分復(fù)雜等問(wèn)題，仍需在今后的研究中繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多因素與多水平控制下的分層研究，并進(jìn)行量、時(shí)、效等問(wèn)題的深入研究。