兒童口服給藥固體新劑型研究進(jìn)展

孫軍娣，張自強(qiáng)，何淑旺，姚 靜*

(1中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009；2南京澤恒醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，南京 210046；3山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，北京 100025)

隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展與生活質(zhì)量的提高，研制出適宜兒童生理狀況、方便兒童服用的藥物越來(lái)越受到關(guān)注。與成人不同的是6歲以下的兒童由于難以吞咽片劑和膠囊，液體制劑是目前臨床上兒童常用的口服給藥劑型。但液體制劑存在潛在不穩(wěn)定性、貯存包裝不方便、給藥劑量不準(zhǔn)確等缺陷。為突破兒童藥物劑型匱乏的局限和目前臨床用藥的瓶頸，2008年，世界衛(wèi)生組織(WHO)在兒童劑型非正式專(zhuān)家會(huì)議上提出應(yīng)優(yōu)先考慮微型固體制劑和崩解劑。因此，本文將著重闡述適合于兒童的新型口服固體制劑以及目前在開(kāi)發(fā)技術(shù)方面有待解決的問(wèn)題，為設(shè)計(jì)出兒童樂(lè)于接受且劑量準(zhǔn)確的兒童藥提供理論依據(jù)。

1 我國(guó)兒童藥發(fā)展現(xiàn)狀

近年來(lái)我國(guó)逐漸開(kāi)始重視兒童藥的發(fā)展，于2011年發(fā)表《中國(guó)兒童發(fā)展綱要(2011-2020年)》以及在2012年《國(guó)家藥品安全十二五規(guī)劃》中，也提出鼓勵(lì)適宜兒童劑型的研究與開(kāi)發(fā)；2013年，頒布《中國(guó)國(guó)家處方集·兒童版》；同年，在原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)發(fā)布的《關(guān)于深化藥品審評(píng)審批改革進(jìn)一步鼓勵(lì)創(chuàng)新的意見(jiàn)》中鼓勵(lì)生產(chǎn)企業(yè)積極研發(fā)仿制藥的兒童專(zhuān)用規(guī)格和劑型；2014年，六部委聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》，SFDA于同年發(fā)布了《兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》；2016年2月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)出臺(tái)《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》，規(guī)定對(duì)有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的兒童用藥予以?xún)?yōu)先審評(píng)。

從2016年到2019年，我國(guó)先后3次發(fā)布《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》，在3次清單中口服固體制劑占19%。口服固體制劑具體種類(lèi)如表1所示，其中胍法辛緩釋片、褪黑素緩釋片、埃索美拉唑顆粒劑、氨己烯酸散劑等均在美國(guó)或歐盟上市。

2013年版《中國(guó)國(guó)家處方集·兒童版》收錄的口服固體制劑中，片劑占68%，膠囊占21%，其次為顆粒劑和散劑。片劑分類(lèi)如圖1所示，可以看出我國(guó)兒童口服固體制劑較為單一，大多為普通片，其次是分散片和緩釋片，其余類(lèi)型的片劑僅占10%；相比而言，國(guó)外已上市的兒童固體制劑的種類(lèi)更為豐富(表2)。因此，注重兒童口服固體制劑多樣化研究，開(kāi)發(fā)“量身定制”符合兒童給藥方式的新制劑是我國(guó)兒童藥物研究的重要方向。

表1 《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》中口服固體制劑分類(lèi)

劑 型藥品通用名規(guī) 格緩釋片 胍法辛2 mg褪黑素2 mg片劑 四氫生物蝶呤20 mg;100 mg舒噻嗪100 mg苯丁酸鈉500 mg環(huán)磷酰胺25 mg波生坦20 mg氯巴占10 mg艾司洛爾50 mg美司鈉200 mg羥基脲100 mg生物素5 mg睪內(nèi)脂50 mg二巰基丁二鈉100 mg膠囊劑 甲基芐肼50 mg鹽酸曲恩汀250 mg顆粒劑 鹽酸埃索美拉唑10 mg他克莫司1 mgAtaluren125 mg散劑 氨己烯酸500 mg無(wú)水甜菜堿180 g

圖1 2013年版《國(guó)家處方集·兒童版》中片劑分類(lèi)

2 兒童口服固體新劑型

現(xiàn)研究較為廣泛的兒童口服固體制劑有多微粒制劑、口崩片、口服膜劑、咀嚼片、分散片、微片等，各自的優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表3。

2.1 多微粒制劑系統(tǒng)

多微粒制劑系統(tǒng)是指將多個(gè)粒徑在0.05～2 mm 的離散小球壓制成片劑或是包裹在膠囊里的給藥體系；對(duì)于不能吞咽膠囊的兒童，可以將膠囊掰開(kāi)灑在蘋(píng)果醬上服用。該制劑通過(guò)將藥物涂布在惰性核上或與惰性材料一同制成小球，然后利用聚合物包衣使其具有特定的藥物釋放特性。惰性材料可以是糖球或纖維素，相比于傳統(tǒng)的糖球，纖維素制備的球體具有粒徑范圍較窄、高球型、高硬度、低濕性、表面積小等優(yōu)勢(shì)。包衣方式與包衣材料的選擇是影響藥物釋放模式的關(guān)鍵因素，對(duì)于需立即釋放的藥物，其包衣材料可選擇矯味劑，如Alkindi?，該藥物最大粒徑在0.8 mm以下，即使是新生兒也能吞咽該制劑[1]。而對(duì)于需要緩釋的藥物，其包衣材料通常為多種不同類(lèi)型的聚合物組合，需要關(guān)注聚合物用量是否會(huì)超過(guò)兒童的安全劑量。目前兒童多微粒制劑的包衣方式有很多種，表2中所列的5種多顆粒制劑均采用不同的包衣方式，下面對(duì)其余4種多微粒制劑的制備方式進(jìn)行詳細(xì)闡述。

表2 2015年以后國(guó)外上市的兒童藥

劑 型商品名化學(xué)名適用年齡/歲疾 病多微粒制劑Aptensio XR哌甲酯≥6注意缺陷多動(dòng)障礙Mydayis安非他明≥13注意缺陷多動(dòng)障礙Kapspargo sprinkle美托洛爾≥6高血壓Jornay PM哌醋甲≥6注意缺陷多動(dòng)障礙Alkindi氫化可的松從出生起腎功能不全口崩片Adzenys XR-ODT安非他明≥6注意缺陷多動(dòng)障礙Cotempla XR-ODT哌甲酯≥6注意缺陷多動(dòng)障礙Qmiiz ODT美洛昔康≥2風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎口腔膜劑Sympazan氯巴占≥2林-戈綜合征相關(guān)癲癇咀嚼片Vyvanse安非他命≥6注意缺陷多動(dòng)障礙Quillichew ER哌甲酯≥6注意缺陷多動(dòng)障礙分散片Tracleer波生坦 ≥3肺動(dòng)脈高壓Spritam左乙拉西坦≥4癲癇微片Slenyto美洛托寧≥2疾病相關(guān)的失眠癥

表3 兒童口服固體新劑型的優(yōu)缺點(diǎn)

劑 型優(yōu) 點(diǎn)缺 點(diǎn)多微粒系統(tǒng)增加生理分布,減小個(gè)體差異;減少藥物突釋;便于根據(jù)兒童年齡分劑量給藥;降低食物的影響制備過(guò)程復(fù)雜、成本高口崩片避免首過(guò)消除,生物利用度提高;高載藥量吸濕性強(qiáng),注意包裝與保存;與普通口服制劑的生物等效性問(wèn)題口腔膜劑溶出和崩解時(shí)限更短;可根據(jù)需要剪成適宜給藥劑量大小;無(wú)窒息風(fēng)險(xiǎn)載藥量低;只有通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散吸收的藥物才能采用這種給藥形式;吸濕性與易脆性,包裝困難,成本高微片批間差異和個(gè)體間差異小;藥物突釋的可能性小;在消化道內(nèi)高度分散,減少局部藥物濃度過(guò)高的風(fēng)險(xiǎn)制備成本高,易脆性咀嚼片適用于吞咽困難、胃腸道功能差的患者;無(wú)崩解過(guò)程,藥物溶出迅速生物利用度受咀嚼強(qiáng)度、咀嚼時(shí)間等影響;只能適用于年齡較大的兒童藥用口香糖適用于吞咽困難的患者;通過(guò)黏膜發(fā)揮全身作用,起效快;減少首過(guò)消除,副作用減小藥物釋放受咀嚼速度和時(shí)間的影響分散片制備工藝簡(jiǎn)單;適用于難溶性藥物不適用于不良反應(yīng)大、安全系數(shù)低的藥物

2.1.1 Aptensio XR?包衣方式 Aptensio XR?[2]是在含藥小球外依次包一層水不溶性衣膜、一層腸溶衣和一層立即釋放的含藥層，水不溶性聚合物包括但不限于乙基纖維素、Eudragit?RL 30D、Eudragit?RS 30D，腸溶衣可以是蟲(chóng)膠、鄰苯二甲酸纖維素酯(CAP)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、Eudragit?L、Eudragit?S，該制劑的控釋與緩釋即通過(guò)不同類(lèi)型的Eudragit實(shí)現(xiàn)，控釋層與立即釋放層中含藥量比值為6∶4。最外面的藥物層在給藥后快速釋放，血藥濃度迅速達(dá)到有效治療濃度后逐漸下降；同時(shí)，胃排空后，腸溶衣溶解，內(nèi)核的藥物緩慢地釋放出來(lái)，血藥濃度再繼續(xù)上升，血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)呈雙峰形式，通?？删S持有效血藥濃度8～10 h。

2.1.2 Mydayis?包衣方式 Mydayis?[3]膠囊中包含3種不同釋放形式的含藥微粒，一種立即釋放微粒、一種遲釋微粒以及另一種更為延遲釋放的微粒，遲釋微粒是在含藥小球外包一層腸溶衣，第三種釋放形式微粒是該制劑的特別之處，其采用的包衣方式與Aptensio XR?正好相反，是在含藥小球外依次包一層腸溶衣和一層低水滲透性、pH不敏感型聚合物，該聚合物能夠減慢堿性環(huán)境對(duì)腸溶衣侵蝕。因此，相比而言，內(nèi)核的藥物以更加緩慢地速度釋放出來(lái)，且一定程度上延遲其在胃腸道中釋藥的開(kāi)始時(shí)間。臨床實(shí)驗(yàn)表明該制劑在給藥后8.2 h達(dá)到最大血藥濃度，在16 h仍可維持有效血藥濃度，有效作用時(shí)間明顯長(zhǎng)于Aptensio XR?。該包衣方式如圖2所示。

圖2 Mydayis?的包衣方式示意圖

A：包衣示意圖；B、C：Mydayis?膠囊中藥物逐層釋放示意圖[3]

2.1.3 Kapspargo sprinkle?包衣方式 Kapspargo sprinkle[4]所采用包衣方式中不含腸溶衣，包衣步驟比較簡(jiǎn)單，是通過(guò)在水不溶性緩釋層中加入適量的致孔劑以及其他輔料，混合均勻后包裹在含藥內(nèi)核上進(jìn)而實(shí)現(xiàn)在全胃腸道中的緩慢釋藥，致孔劑可以是低黏度的羥丙甲基纖維素(表觀黏度小于0.1 Pa·S)、海藻酸鈉、糖及糖醇類(lèi)、低相對(duì)分子質(zhì)量聚乙二醇(相對(duì)分子質(zhì)量小于3 000)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等，其臨床實(shí)驗(yàn)表明該制劑在給藥后10 h左右達(dá)到最高血藥濃度，隨后血藥濃度逐漸下降。

2.1.4 Jornay PM?包衣方式 Jornay PM?[5]在緩釋包衣層外包一層遲釋包衣層，并通過(guò)膨脹層促進(jìn)藥物崩解。緩釋層可以由水不溶性聚合物和水溶性聚合物混合構(gòu)成，遲釋層可以是pH依賴(lài)性聚合物。同時(shí)，在惰性核與藥物層之間或者在藥物層(該層由藥物、崩解劑、滲透劑或致孔劑、黏合劑等組成)與緩釋層之間有一層膨脹層，該層含強(qiáng)崩解劑或滲透劑，以促進(jìn)固體層崩解為小顆粒，然后快速分散或溶解，這有助于藥物釋放完全。該包衣方式實(shí)現(xiàn)藥物在胃排空后逐漸釋放，并在腸道中呈現(xiàn)S形釋放曲線(xiàn)，該釋藥方式降低了個(gè)體間胃排空的差異、藥物突釋的風(fēng)險(xiǎn)、胃不適的發(fā)生率等。其包衣方式見(jiàn)圖3。在藥物層和/或控釋包衣層上可以加一層保護(hù)層以減少篩分過(guò)程中對(duì)包衣層的磨損。對(duì)于需同步設(shè)置速釋單元和控釋單元的雙峰釋藥系統(tǒng)，將速釋顆粒與控釋顆粒(速釋顆粒外包控釋層)按一定比例混合于膠囊中或壓制成片劑。該雙峰釋藥系統(tǒng)也可以通過(guò)在控釋層外再包裹一層藥物層實(shí)現(xiàn)。

圖3 Jornay PM?包衣方式示意圖

A：膨脹層在緩釋層與藥物層之間的包衣形式；B：膨脹層在惰性核與藥物層之間的包衣形式[5]

2.1.5 新型多微粒制劑的制備方式 新型多微粒制劑制備方式也可被應(yīng)用于兒童藥開(kāi)發(fā)中，如可以直接將藥物溶解或分散在可凝膠化的高分子聚合物(如明膠)中作為核心，半滲透性、水不溶性聚合物為含藥內(nèi)核的包衣材料。該釋藥機(jī)制不同于傳統(tǒng)方式，明膠與水接觸后逐漸溶脹，內(nèi)部壓力增大直至包衣層破裂，包衣層的破裂有利于藥物的釋放，并且由于高分子聚合物在與水接觸后，水化、解交聯(lián)、溶解緩慢，使其在包衣破裂的情況下仍能控制藥物的釋放。利用Eudragit RS/RL包衣的含藥明膠小球在8、12、16、20和24 h體外釋放百分率分別為27.7%、56.6%、69.0%、78.4%和93.2%。同時(shí)，該方法還可簡(jiǎn)化藥物在惰性核的負(fù)載過(guò)程[6]。對(duì)于給藥劑量大、需要大量聚合物作為緩釋材料的藥物，可以與低熔點(diǎn)脂質(zhì)或蠟質(zhì)混合，采用噴霧冷凝技術(shù)制備緩釋微粒。如美沙拉嗪脂質(zhì)微囊即先將藥物分散于富含Eudragit?L100的巴西棕櫚蠟溶液中，噴霧冷凝形成微粒，再將該微粒分散于液態(tài)硬脂酸中，再次噴霧冷凝，此時(shí)溫度低于巴西棕櫚蠟熔點(diǎn)，形成微囊。Eudragit?L100的加入以及雙脂質(zhì)使得該制劑能夠抵抗胃酸，藥物釋放呈pH依賴(lài)型。將該脂質(zhì)微囊與噴霧干燥的甘露醇/卵磷脂微粒相混勻，增加脂質(zhì)微囊的親水性，便于服用，該微囊如圖4所示[7]。

許多弱堿性藥物在不同的生理pH下呈現(xiàn)不同的溶解度，如其在胃中可以溶解，而在腸道中不溶，甚至有的藥物在所有生理pH下都不溶，這阻礙了該類(lèi)藥物實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間釋放。Diffucaps?通過(guò)在包衣小球內(nèi)創(chuàng)造合適的pH微環(huán)境解決該問(wèn)題。對(duì)于在pH≥6環(huán)境下不溶的藥物，利用有機(jī)酸創(chuàng)造酸性微環(huán)境，以增加藥物的溶解度；對(duì)于在生理pH下溶解度極高的藥物，使用堿性緩沖液創(chuàng)造堿性微環(huán)境以降低其溶解度，從而延長(zhǎng)其釋放。有機(jī)酸層置于藥物層下方，而堿性緩沖液層包于藥物層外，避免有機(jī)酸與堿性緩沖液在藥物完全釋放前耗盡。Diffucaps?包衣方式如圖5所示[8]。

圖4 美沙拉嗪脂質(zhì)微囊示意圖[7]

圖5 Diffucaps?對(duì)不同類(lèi)型藥物的包衣方式[8]

A：pH≥6環(huán)境下不溶藥物的包衣方式；B：生理pH下溶解度極高藥物的包衣方式

2.2 口崩片

口崩片是指將藥片置于口腔后，在唾液下能迅速崩解(30 s～3 min)釋放藥物形成混懸液或溶液，然后吞咽的片劑。崩解劑是該制劑中最重要的輔料，其可以是強(qiáng)崩解劑如羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCMC-Na)、低取代羧丙纖維素(L-HPC)；或泡騰劑如檸檬酸、酒石酸、碳酸氫鈉；或升華劑如碳酸氫銨；也可以混合使用不同類(lèi)型的崩解劑。采用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)可減少輔料篩選過(guò)程中時(shí)間和材料的浪費(fèi)，如沉積傳遞模型(SeDeM)可預(yù)測(cè)直接壓片過(guò)程中輔料對(duì)片劑機(jī)械性的影響，但其不能預(yù)測(cè)崩解時(shí)限。Han等[9]發(fā)現(xiàn)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)(DNN)可預(yù)測(cè)口崩片的崩解時(shí)限且準(zhǔn)確率高達(dá)80%以上。口崩片的制備方法通常為直接壓片或冷凍干燥，直接壓片是最為簡(jiǎn)單有效的方法，因而應(yīng)用最為廣泛，而冷凍干燥可以將晶型藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定形藥物，增加藥物的溶解度。

緩控釋口崩片可通過(guò)多微粒型口崩片(MUP-ODTs)、離子交換樹(shù)脂、納米粒等實(shí)現(xiàn)在口腔迅速崩解，吞咽后延遲或控釋釋藥(圖6)。MUP-ODTs將微晶纖維素與藥物混合制成內(nèi)核，經(jīng)包衣后與崩解劑、黏合劑等輔料壓制成口崩片，亦可采用微晶纖維素制成惰性?xún)?nèi)核，再包裹含藥衣膜層。與傳統(tǒng)口崩片相比，其崩解速度更快(15 s以?xún)?nèi))[10]，若擠出-滾圓制成含藥小球后進(jìn)行冷凍干燥能夠增加孔隙率，崩解速度可達(dá)到5 s以?xún)?nèi)[11]。離子交換樹(shù)脂本身就具有一定的緩釋作用，且粒徑越大，釋藥速率越慢，同時(shí)離子交換樹(shù)脂可以阻滯藥物與味覺(jué)感受器相接觸和降低藥物吸濕性的作用[12]。將未包衣型藥物-樹(shù)脂復(fù)合物、包衣型藥物-樹(shù)脂復(fù)合物與崩解劑等輔料混勻壓制成口崩片，可實(shí)現(xiàn)在口腔崩解成微小粒子后吞咽，未包衣型藥物-樹(shù)脂復(fù)合物首先釋放藥物，血藥濃度達(dá)到第1個(gè)峰值，包衣型藥物-樹(shù)脂復(fù)合物在一定時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥物，血藥濃度達(dá)到第2個(gè)峰值。Cotempla XR-ODTTM采用該方法制備成哌醋甲酯緩釋口崩片[13]。納米粒的制備通常選用陽(yáng)離子殼聚糖，通過(guò)離子凝聚法與陰離子型藥物相結(jié)合制成納米粒，再與崩解劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑等混合壓制成口崩片。體外溶出實(shí)驗(yàn)顯示，在pH 1.2釋放介質(zhì)中，參比制劑在1 h內(nèi)釋放藥物達(dá)(97.3±0.13)%，而殼聚糖納米粒在2 h和6 h內(nèi)僅分別釋放(35.5±0.14)%和(68.8±3.3)%的藥物。然而胃中偏酸性環(huán)境會(huì)溶解殼聚糖，導(dǎo)致殼聚糖納米粒不能維持長(zhǎng)時(shí)間的延遲釋藥，可通過(guò)包衣產(chǎn)生進(jìn)一步的緩釋作用，如PEG包衣的殼聚糖納米粒在6 h釋藥量?jī)H為(13.86±0.13)%[14]。另外，低相對(duì)分子質(zhì)量的殼聚糖無(wú)緩釋作用，但可以增加藥物在唾液中的溶解度達(dá)6.5倍[15]。

圖6 多種途徑制備緩控釋口崩片示意圖[16]

2.3 口腔速溶膜劑

口腔速溶膜劑(ODFs)是指包含一種或多種活性藥物成分(APIs)薄的、柔韌的、不易碎的聚合物薄膜，將其放在舌頭上，能在唾液中迅速崩解或溶解，然后吞咽進(jìn)入胃腸道。相比于口崩片的易脆性，ODFs比較柔韌，且被吞咽或咀嚼的可能性低，便于年齡小的兒童服用。與口服液體制劑相比，ODFs服用時(shí)幾乎不需要水，可提高用藥順應(yīng)性。此外，ODFs能夠用剪刀準(zhǔn)確分割出任何合適的給藥劑量，適用于兒童的個(gè)體化治療，越來(lái)越多的研究者也開(kāi)始探討在醫(yī)院臨時(shí)制作ODFs的可能性[17-18]。但ODFs的掩味難度增大。Zhu等[19]采用混懸劑和脂質(zhì)體兩種中間體進(jìn)行掩味，然后再與成膜材料等混合制備成口腔速溶膜?；鞈倚椭虚g體是通過(guò)將泊洛沙姆188水相溶液加入含藥油相中高速剪切分散后，高壓均質(zhì)而成；脂質(zhì)體中間體是通過(guò)薄膜分散法制備而成。研究表明，兩者策略制成的ODFs不僅提高了難溶性藥物的口服生物利用度，而且具有很好的掩味作用。脂質(zhì)體ODFs由于需要在膜劑快速崩解后，藥物再?gòu)闹|(zhì)體中釋放，因此藥物溶出速率、吸收和口服生物利用度都低于混懸型ODFs。采用熔融沉積快速成型3D打印技術(shù)先打印藥物層，再在低溫條件下在藥物層外打印掩味層，可避免矯味劑直接加入藥物中對(duì)膜劑的物理化學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生影響。3D打印的多層薄膜厚度均勻性?xún)?yōu)于熔劑澆鑄法，但溶出速率會(huì)降低，而掩味層也會(huì)阻止藥物分子接觸釋放介質(zhì)。3D打印的多層網(wǎng)狀薄膜可改善這一局限，但載藥量會(huì)降低[20]。

ODFs最常用制備方法是溶劑澆鑄法，具有易操作、低成本的特點(diǎn)，如Soroushnai等[21]制備的咪達(dá)唑侖速溶膜劑。通過(guò)將不溶性咪達(dá)唑侖制成納米混懸液，再與表面活性劑、增溶劑等輔料混合后置于模具中干燥而得。但該方法具有批間差異大、薄膜中滯留的空氣導(dǎo)致給藥劑量不準(zhǔn)、需使用大量的溶劑、去除溶劑過(guò)程冗長(zhǎng)等缺陷。Pimparade等[22]首次應(yīng)用熱熔擠出制備膜劑，在裝置末端有一個(gè)排水蒸氣口，以防止產(chǎn)生氣泡和薄膜間黏附；該方法不需要溶劑，可以彌補(bǔ)熔劑澆鑄的缺陷。通過(guò)靜電紡絲技術(shù)也可制備ODFs，藥物與聚合物溶液相混合，在強(qiáng)電場(chǎng)力作用下，克服聚合物的表面張力，形成亞微米級(jí)的聚合物纖維，納米纖維高表面積/體積比的特點(diǎn)改善了速溶膜劑載藥量低的缺陷[23]。

2.4 微 片

直徑不超過(guò)3 mm的微小片劑為微片，其可以與其他劑型聯(lián)合應(yīng)用如口腔崩解微片(ODMTs)，研究表明在普通片、口崩片、微片、口崩微片中，ODMTs服用時(shí)所需水量最少，最易于吞咽，該制劑將很可能適用于嬰兒[24]，從圖7可很明顯看出其優(yōu)勢(shì)[25]。ODMTs的制備應(yīng)選擇具有良好流動(dòng)性、壓縮性、低口腔潤(rùn)濕性的輔料直接壓片而成[25]。在多微粒制劑系統(tǒng)中，核心可以是微片；也可以將不同釋放模式的微片或不同藥物的微片包裹在膠囊中或壓制成片形成多劑量給藥系統(tǒng)，與單劑量給藥系統(tǒng)相比具有減少局部刺激和個(gè)體間差異的優(yōu)勢(shì)。微片的多劑量給藥系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)藥物的脈沖釋放、雙峰釋放、胃腸道靶向釋放等[26]。除直接壓片外，Monsuur等[27]將布洛芬與Syloid?共同研磨，再借助濕氣介導(dǎo)的干法制粒(MADG)壓制成微片。研究發(fā)現(xiàn)，在研磨過(guò)程中布洛芬與硅膠之間的靜電作用與氫鍵作用使其轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定型，溶解度增加。盡管微片在給藥方式上優(yōu)于普通片劑，但目前批準(zhǔn)上市的兒童用微片很少。

圖7 (A)7個(gè)口腔崩解微片(ODMTs)與普通片大小比較；(B)ODMTs與2.5 mL、5 mL定量勺大小比較[25]

2.5 咀嚼片

咀嚼片需要先在口中咀嚼，產(chǎn)生令人愉快的味覺(jué)后吞咽，而不是整片吞咽，這提高了藥物的吸收和兒童用藥的順應(yīng)性。為減少藥物在口中的苦味，可加入甜味劑，如麥芽糖與三氯蔗糖聯(lián)合掩味[28]。Dille等[29]以明膠為基質(zhì)，制備軟的、半固體咀嚼片。在明膠基質(zhì)中以及在咀嚼過(guò)程中，藥物處于不溶狀態(tài)，而在人體生理溫度下，明膠融化，藥物溶解，這可避免藥物在口中產(chǎn)生苦味，同時(shí)保證了藥物的快速釋放。

咀嚼片的制備通常采用濕法制粒，可以將藥物與具有良好柔韌性與延展性的聚合物混合后制粒，再與填充劑、矯味劑等輔料混合制粒，最后壓片制得緩控釋型咀嚼片。Nour等[30]利用該方式選取pH敏感型聚合物Eudragit?S100制備結(jié)腸靶向型咀嚼片，以減少藥物對(duì)胃的刺激，同時(shí)具有一定的掩味作用。同樣可以對(duì)藥物-離子交換樹(shù)脂復(fù)合物進(jìn)行聚合物包衣，如Quillichew ER利用聚醋酸乙烯酯對(duì)藥物-離子交換樹(shù)脂復(fù)合物進(jìn)行包衣，該咀嚼片含有未包衣型藥物-樹(shù)脂復(fù)合物、包衣型藥物-樹(shù)脂復(fù)合物和未絡(luò)合型藥物形成三級(jí)釋放模式的哌醋甲酯咀嚼片[31]。

2.6 藥用口香糖(MCGs)

MCGs是指以口香糖為主要物質(zhì)的固體單劑量制劑，通過(guò)咀嚼緩慢穩(wěn)定地釋放藥物，可定位治療口腔疾病或經(jīng)口腔黏膜發(fā)揮全身作用。由兩相組成：即含非咀嚼性成分的水溶性連續(xù)相和以咀嚼性成分為主的水不溶性非連續(xù)相[32]，其具體組成成分見(jiàn)表4。

為了調(diào)控MCGs的釋藥行為，Al Hagbani等[33]通過(guò)熱壓鍋法制備姜黃素/環(huán)糊精包合物，再與輔料、橡膠等壓制成藥用口香糖。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械性咀嚼30 min后，預(yù)先包合的MCGs釋藥量從0.5%增至35%。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)液體甜味劑或矯味劑如薄荷油可增加載藥量(從10%到25%)，并改善MCGs的機(jī)械性能，降低屈服應(yīng)力和咬后結(jié)構(gòu)失效率，增加壓縮性。另有研究顯示，海藻酸-淀粉微囊化后的含藥微粒再經(jīng)殼聚糖包衣，可實(shí)現(xiàn)藥物從MCGs的逐步釋放，既可避免咀嚼初期的藥物突釋?zhuān)挚墒够颊吒捉邮芩幬锏目辔?，不?huì)引起腸胃不適[34]。

表4 藥用口香糖(MCGs)的組成成分

組 成功 能用 量常用材料水不溶性非連續(xù)相彈性體10%～40%糖膠樹(shù)膠、丁苯橡膠、聚異丁烯橡膠、玉米醇溶蛋白防黏劑15%～45%聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯彈性體溶劑2%～18%天然松香脂、甘油酯乳化劑2%～10%卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、乙酰化單甘脂蠟類(lèi)0%～10%石蠟、巴西棕櫚蠟增塑劑20%～30%三醋精、甘油、丙二醇、卵磷脂、PEG200填充劑0%～70%碳酸鈣,碳酸鎂、滑石粉水溶性連續(xù)相甜味劑50%～60%木糖醇、山梨醇、蔗糖、甘草甜素、糖精鈉香精QS.柑橘油、薄荷油、丁香油

2.7 分散片

分散片是指藥片在少量水或牛奶中分散后服用的片劑。對(duì)于5歲以下的兒童，液體不應(yīng)超過(guò) 5 mL；對(duì)于5歲以上的兒童，液體不應(yīng)該超過(guò)10 mL。在分散片中加入少量的增稠劑不僅能防止分散片中輔料和藥物顆粒崩解后的快速沉降，而且能掩蓋顆粒感，使其具有很好的口感[35]。對(duì)于難溶性藥物可在輔料中加入少量的脫脂奶粉和表面活性劑吐溫20，冷凍干燥制成分散片，因?yàn)槟谭壑械睦业鞍自谕聹?0的協(xié)助下形成膠束可增加藥物的溶解度，且表面活性劑本身也能提高溶解度[36]。分散片還可通過(guò)層層疊加(一層含藥粉末，一層潤(rùn)濕劑)的3D打印技術(shù)制備，該制備途徑無(wú)需壓縮可制備疏松多孔的分散片，如Spritam?。Spritam?可先置于口中，然后喝一口水，片劑在口中迅速分散后吞咽，該方式給藥劑量準(zhǔn)確。3D打印也可用于口崩片的制備，由于疏松多孔的結(jié)構(gòu)可不需要強(qiáng)崩解劑而迅速崩解[37]，3D打印的應(yīng)用可根據(jù)兒童不同的年齡、體重，制備適合兒童個(gè)體含藥量的片劑，提高給藥劑量的準(zhǔn)確性。

3 展 望

最近，有研究者將口崩片、咀嚼片、分散片、普通片設(shè)計(jì)理念結(jié)合在一起制備多種口服途徑片劑(OFT)。OFT是一種根據(jù)兒童年齡采取不同的給藥方式，2歲以下的兒童可在水中分散后服用，2～6歲的可咀嚼或在口腔中崩解后服用。Chandrasekaran等[38]制備了延遲釋放型多種口服途徑片劑(ER-OFT)，其選用水不溶的滲透型聚合物為控釋材料制備控釋微粒，再與微晶纖維素(填充劑)、羧基乙酸淀粉鈉(強(qiáng)崩解劑)等輔料混合壓制成ER-OFT片劑。該片劑能夠在口腔中崩解成微小顆?；蛟谏倭克锌焖俜稚⒑蠓?，可顯著提高患者的用藥順從性。

口服固體制劑尤其是兒童藥物，均需采取掩味手段，以提高兒童服藥順應(yīng)性。多元醇類(lèi)材料如木糖醇、甘露醇、山梨醇、薄荷醇等，可避免齲齒的生成，在矯味的同時(shí)還有清涼感；而泡騰劑、離子交換樹(shù)脂、聚合物包衣、環(huán)糊精絡(luò)合等掩味方式，還可發(fā)揮其他輔助作用，如促崩解或控釋等。Cantor等[39]制備的MUP-ODTs通過(guò)采用在唾液中不溶的pH依賴(lài)型聚合物——EPO包衣來(lái)掩味。西替利嗪片劑采用離子交換樹(shù)脂進(jìn)行掩味，對(duì)于需立即釋放的片劑采用弱離子交換樹(shù)脂，對(duì)于需延遲釋放的采用強(qiáng)離子交換樹(shù)脂[40]。

兒童的給藥劑量是亟需考慮的另一個(gè)重要問(wèn)題。目前兒童藥的給藥劑量通常是根據(jù)年齡、體重決定，但兒童不是縮小版的成人，其生理生化指標(biāo)處于不斷的變化中，對(duì)于治療窗狹窄的藥物極易引起不良反應(yīng)，因此，建立符合兒童的口服給藥生物模型是迫切需要的?，F(xiàn)有模型主要分為自下而上(bottom up methods)和自上而下(top down methods)[41-42]。自下而上主要是以生理基礎(chǔ)藥代動(dòng)力學(xué)模型(PB-PK)，其利用動(dòng)物或成人以及體內(nèi)或體外的數(shù)據(jù)，通過(guò)數(shù)學(xué)模型進(jìn)行推斷。自上而下的模型為群體藥代動(dòng)力學(xué)模型(PPK)，通過(guò)定量考察患者生理病理因素等，評(píng)估個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變異對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。

4 總 結(jié)

近年來(lái)，兒童口服固體制劑逐漸多樣化，出現(xiàn)了更多適用于不同年齡階段的固體制劑。其中多微粒制劑、分散片可用于新生兒，口腔速溶膜劑比口崩片更適合年齡較小的兒童，2歲以上的兒童可使用咀嚼片、微片和口崩片，而6歲及以上的兒童才可服用膠囊和藥用口香糖。同時(shí)，通過(guò)聚合物包衣、離子交換樹(shù)脂、納米粒、環(huán)糊精包合等方式改善藥物的理化性質(zhì)，能夠制備多種類(lèi)型的口服制劑。除了劑型多樣化，合適的口感是提高兒童順應(yīng)性的基礎(chǔ)，給藥劑量的準(zhǔn)確性是減少兒童不良反應(yīng)的關(guān)鍵因素，這3個(gè)方面是制備兒童口服固體制劑的重要因素，其三者關(guān)系如圖8所示。

圖8 開(kāi)發(fā)“量身定制”兒童藥的方法