兒童呼吸道合胞病毒感染性肺炎臨床防治研究進(jìn)展＊

尹丹萍，何多多

兒童呼吸道合胞病毒感染性肺炎臨床防治研究進(jìn)展＊

尹丹萍，何多多＊

為探討兒童呼吸道合胞病毒感染性肺炎臨床防治，就近年來兒童呼吸道合胞病毒感染性肺炎臨床防治進(jìn)展有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納和綜述。研究表明兒童呼吸道合胞病毒感染性肺炎目前尚缺乏有效預(yù)防疫苗，治療以多種方法綜合治療為主，其中，帕利珠單克隆抗體臨床療效確切但費(fèi)用高，應(yīng)用受限；高滲鹽水霧化吸入治療方法短期療效顯著；激素和支氣管擴(kuò)張藥可有效改善臨床癥狀，抗病毒藥物治療效果尚缺乏研究證實(shí)。綜述可見，兒童呼吸道合胞病毒感染性肺炎臨床防治的研究方向是研發(fā)安全、有效的疫苗，以及加大研究抗病毒藥物治療效果。

兒童；呼吸道合胞病毒感染性肺炎；預(yù)防；治療

呼吸道合胞病毒 （respiratory syncytial virus，RSV）感染在兒童下呼吸道感染中較為常見，是造成兒童下呼吸道感染的病原體之一。RSV是世界范圍內(nèi)嬰幼兒急性下呼吸道感染住院的主要原因［1］，是新生兒（即28～364日齡）死亡的第二個(gè)最重要的原因［2］。早產(chǎn)史兒童、母親生育年齡早、母親患有哮喘、母親吸煙、剖宮產(chǎn)兒童、免疫功能異常、支氣管肺發(fā)育不良者為高危人群，合胞病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)增加［3］。

現(xiàn)階段治療兒童RSV感染性肺炎尚缺乏最有效的、直接的藥物，早期診斷和及時(shí)治療是臨床防治的主要方法。筆者主要就RSV感染和發(fā)病機(jī)制、臨床防治等內(nèi)容綜述如下。

1 呼吸道合胞病毒感染性肺炎發(fā)病機(jī)制

呼吸道合胞病毒簡稱合胞病毒（RSV），是一種單股負(fù)鏈RNA病毒，屬副黏液病毒科。合胞病毒基因由非階段性單鏈RNA組成，約包含15 000個(gè)核苷酸，編碼11個(gè)蛋白，其中2個(gè)編碼蛋白是病毒的主要保護(hù)性抗原，即介導(dǎo)吸附G蛋白和介導(dǎo)包膜F蛋白。合胞病毒感染過程是通過G蛋白和F蛋白誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)合成保護(hù)性抗體和產(chǎn)生細(xì)胞免疫，造成T淋巴細(xì)胞中Th1、Th2失衡，并刺激免疫系統(tǒng)釋放干擾素-γ、白介素-4、白介素-13等細(xì)胞因子，導(dǎo)致下呼吸道發(fā)生免疫性病理損傷。T細(xì)胞在RSV感染的早期識(shí)別和免疫反應(yīng)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［4］。RSV感染患者白細(xì)胞介素水平顯著增高，促炎性白細(xì)胞介素水平可預(yù)測患者感染的嚴(yán)重程度［5］。合胞病毒感染可刺激哮喘因子大量產(chǎn)生，使機(jī)體變應(yīng)原的致敏作用增強(qiáng)，誘發(fā)哮喘。同時(shí)，合胞病毒感染可刺激炎性反應(yīng)細(xì)胞和上皮細(xì)胞釋放神經(jīng)生長因子（NGF），并促進(jìn)NGF受體表達(dá)增加，刺激P物質(zhì)及P受體的表達(dá)增加，而P物質(zhì)的增加以及其受體的增加和T淋巴細(xì)胞共同激發(fā)炎性反應(yīng)的發(fā)生和循環(huán)。在合胞病毒感染后，機(jī)體免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，激發(fā)氣道炎性反應(yīng)，這可能是造成兒童合胞病毒感染發(fā)展成為哮喘原因［6］。RSV引起幼兒毛細(xì)支氣管炎是導(dǎo)致反復(fù)喘息和哮喘發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。

2 合胞病毒感染性肺炎的臨床防治

2.1 免疫治療 感染RSV的兒童，其微生物基因表達(dá)譜具有更強(qiáng)大的過表達(dá)基因和Toll樣受體以及中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化信號(hào)。RSV和鼻咽微生物之間的相互作用可以調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，有可能影響臨床疾病的嚴(yán)重程度［1］。有過敏體質(zhì)的兒童（43.3%）比那些沒有過敏（22.8%；P=0.02）體質(zhì)的兒童更易感染RSV。RSV感染的存在是由血清IgA和IgG ELISA檢測來鑒定的［7］。因此，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)行免疫療法可有一定療效。主要包括以下幾種。

2.1.1 亞單位疫苗防治 亞單位疫苗，即以針對(duì)合胞病毒G蛋白和F蛋白而研發(fā)的蛋白疫苗。目前G蛋白和F蛋白疫苗已從多種哺乳動(dòng)物分離出提純，在動(dòng)物試驗(yàn)中，亞單位疫苗可激發(fā)Th2優(yōu)勢應(yīng)答，抑制合胞病毒2個(gè)主要抗原體的表達(dá)，對(duì)合胞病毒感染起到保護(hù)作用［8］。在年齡較大兒童中具有良好的耐受性和免疫原性［9］。

2.1.2 減毒活疫苗防治 減毒活疫苗可使機(jī)體產(chǎn)生類似感染，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的免疫應(yīng)答，在合胞病毒感染后可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生全身或局部免疫反應(yīng)，防止病情加重。現(xiàn)階段減毒活疫苗中較為成熟的是cp-RSV。cp-RSV是由化學(xué)誘變而產(chǎn)生的合胞病毒疫苗，在體內(nèi)增殖過程中具有良好的遺傳穩(wěn)定性。有學(xué)者將cp-RSV疫苗用于兒童中進(jìn)行臨床研究，研究顯示該疫苗具有較強(qiáng)的免疫原性，但部分兒童出現(xiàn)鼻腔充血等不良反應(yīng)［10］。因此需進(jìn)一步研究減毒活疫苗，減低其毒力，提高安全性。

2.1.3 RSV免疫球蛋白 RSV免疫球蛋白是含高濃度特異性抗合胞病毒的中和抗體，現(xiàn)階段主要通過靜脈輸注用于合胞病毒感染的預(yù)防和治療。研究顯示，給患兒輸注RSV免疫球蛋白后RSV排毒明顯減少，臨床癥狀好轉(zhuǎn)［11］。但也有研究顯示，對(duì)高?；純航o予靜脈滴注RSV免疫球蛋白后住院時(shí)間與未使用RSV免疫球蛋白患兒比較無明顯差異［12］。

2.1.4 帕利珠單克隆抗體 帕利珠單克隆抗體是一種與F蛋白中A抗原結(jié)合的抗體，通過中和病毒起到防治效果，是一種抗RSV的單克隆抗體［13］。單克隆抗體通過發(fā)揮每個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）的生物效應(yīng)產(chǎn)生控制RSV感染的臨床療效［2］。臨床證實(shí)將帕利珠單克隆抗體對(duì)高?；純杭∽⒒蜢o脈輸注后均有良好的耐受性［14］。有證據(jù)表明，帕利珠單克隆抗體可以有效減少RSV感染患兒發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和由于RSV感染住院的頻率，并可降低慢性肺疾病兒童嚴(yán)重下呼吸道感染的發(fā)病率［13］。但帕利珠單克隆抗體價(jià)格較高，臨床推廣受到限制。

2.1.5 DNA疫苗 DNA-F是成功構(gòu)建編碼G、F和M2蛋白的疫苗。試驗(yàn)證明DNA-F可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高水平的中和抗體，增加肺部IFN-γmRNA表達(dá)，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生病毒特異性毒性CTL［15］。同時(shí)可將Th2應(yīng)答轉(zhuǎn)變?yōu)門h1應(yīng)答，維持Th1/Th2平衡。但該疫苗尚未投入臨床應(yīng)用中，需進(jìn)一步證實(shí)其有效性和安全性。

2.2 激素的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素因其良好的抗感染效果和抑制炎性的釋放已被廣泛應(yīng)用到哮喘治療中，兒童RSV感染性肺炎臨床癥狀、生理及病理特點(diǎn)均與哮喘相似，因此也被應(yīng)用到兒童RSV感染的治療中。但相關(guān)研究顯示，經(jīng)靜脈給藥、口服、霧化吸入等給藥方式的患兒病程與未使用激素患兒比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），出院后予以患兒口服1個(gè)月激素，喘息發(fā)作發(fā)生率與對(duì)照組比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［16］。但有研究表明，患兒喘息發(fā)作時(shí)平喘效果不理想，使用少量、短時(shí)間內(nèi)靜脈輸注糖皮質(zhì)激素可有效緩解臨床癥狀［17］。但由于糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫有抑制作用，應(yīng)用于兒童治療時(shí)需慎重。

2.3 抗感染藥物

2.3.1 利巴韋林 利巴韋林是核苷類抗病毒藥物，具有廣譜、強(qiáng)效的抗病毒效果。利巴韋林可對(duì)合胞病毒產(chǎn)生抑制作用，使其發(fā)生基因突變，從而起到抗病毒效果。但相關(guān)研究表明，利巴韋林應(yīng)用于兒童RSV感染性肺炎治療效果不顯著［18］。現(xiàn)階段僅使用于嚴(yán)重感染或有高危因素的患兒臨床防治。

2.3.2 干擾素（IFN） 現(xiàn)普遍認(rèn)為干擾素具有廣譜抗病毒作用。干擾素通過與細(xì)胞表明特異膜受體結(jié)合產(chǎn)生保護(hù)性蛋白，阻斷細(xì)胞mRNA的傳遞，抑制細(xì)胞內(nèi)合成蛋白質(zhì)，從而阻滯病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖，同時(shí)促進(jìn)機(jī)體生成ICIV提高巨噬細(xì)胞，改善細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞清除病毒，從而提高機(jī)體抗病毒能力。研究表明，觀察組在給予綜合治療基礎(chǔ)上加用干擾素后，咳嗽、濕啰音消失時(shí)間與對(duì)照組比較明顯縮短［19］。但依然缺乏長期、大量的臨床觀察，療效判斷缺乏充分的數(shù)據(jù)支持。

2.4 支氣管擴(kuò)張藥 支氣管擴(kuò)張藥有異丙托溴銨、β2受體激動(dòng)藥等。現(xiàn)階段已應(yīng)用到兒童RSV感染性肺炎臨床防治中。研究表明，支氣管擴(kuò)張藥能夠改善喘憋癥狀，緩解氣道反應(yīng)。但也有研究認(rèn)為支氣管擴(kuò)張藥對(duì)患兒病程無顯著縮短作用，也不能改善患兒氧飽和度［20］。支氣管擴(kuò)張藥臨床療效尚缺乏大量臨床依據(jù)。

2.5 高滲鹽水霧化治療 高滲鹽水霧化吸入治療具有改善呼吸道水腫癥狀以及稀釋痰液、刺激咳嗽促進(jìn)排出呼吸道分泌物的作用。研究顯示，RSV肺炎患兒應(yīng)用濃度≥3%鹽水霧化治療后觀察組患兒臨床癥狀消退時(shí)間比對(duì)照組明顯縮短［21］。研究表明，高滲鹽水霧化治療毛細(xì)支氣管炎可有效縮短住院時(shí)間以及咳嗽、肺部啰音消失時(shí)間［22］?？梢姼邼B鹽水霧化治療是兒童RSV感染性肺炎臨床防治的有效方法之一。

綜上所述，兒童RSV感染性肺炎臨床防治缺乏安全、有效的疫苗，臨床治療以多種方法綜合治療為主，帕利珠單克隆抗體臨床療效確切但費(fèi)用高，應(yīng)用受限；高滲鹽水霧化治療是有效治療方法之一；激素和支氣管擴(kuò)張藥可有效改善臨床癥狀，抗病毒藥物治療效果的判斷尚缺乏大量臨床研究數(shù)據(jù)依據(jù)。

兒童RSV感染性肺炎在兒童中是一種發(fā)病率較高的疾病，該病的診治會(huì)導(dǎo)致社會(huì)耗費(fèi)大量醫(yī)療資源和費(fèi)用［23］。RSV感染近年發(fā)病率仍居高不下，已成為主要公共健康問題之一。有效的抗病毒治療和預(yù)防性疫苗是兒童RSV感染管理的迫切需要［24］。因此，還應(yīng)進(jìn)一步研發(fā)預(yù)防或治療RSV感染的有效藥物，探索抗RSV感染的新方法、新思路。

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［2016－03－23收稿，2016－04－21修回］ ［本文編輯：韓仲琪］

Research progress on the clinical treatment&control of pneumonia infected by respiratory syncytcal virus in children

YIN Dan-ping，HE Duo-duo.Dept.of Prevention and Control for Diseases，the General Hospital of Chinese PLA Jinan Military Region，Jinan，Shandong 250031，China

To investigate the clinical treatment&control of pneumonia infected by respiratory syncytial virus authors summarized and viewed the recent relevant literatures on this aspects.The literatures showed that for the children with respiratory syncytial virus pneumonia clinical prevention and treatment are lack of effective vaccine；the clinical treatment adopts comprehensive therapy of various methods mainly yet，althougy palli bead monoclonal antibody has clinical curative effect but the cost is high，so that application is limited；nebulized hypertonic saline inhalation only has short-term curative effect；steroids and bronchodilators can effectively improve the clinical symptoms，effect of antiviral therapy still is a lack of research confirmed.In a word，the research direction of clinical prevention and treatment of the children with this pneumonia is to develop safe and effective vaccines,and to increase the effect of antiviral therapy.

Children；Respiratory syncytial virus pneumonia；Prevention；Treatment

R373.1+9

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.09.038

2015年度濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院院長基金（2015QN02）

250031山東濟(jì)南，濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院疾病預(yù)防控制科（尹丹萍，何多多）

何多多，Email：jjzyhdd@126.com