間變性大細胞淋巴瘤20例臨床病理學(xué)特征探討

楊玉蘭 鄭樂

[摘要] 目的 探討間變性大細胞淋巴瘤的臨床病理學(xué)特征及診斷、鑒別診斷要點。 方法 對20例間變性大細胞淋巴瘤進行臨床病理分析及免疫組化研究，并進行文獻復(fù)習(xí)。 結(jié)果 20例間變性大細胞淋巴瘤的發(fā)病年齡為4～78歲，其中11例發(fā)生于頸部淋巴結(jié)，表現(xiàn)為多發(fā)淋巴結(jié)腫大，有或無壓痛，伴發(fā)熱、體重下降、部分有淋巴結(jié)融合，鏡下普通型12例，占60%，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，瘤細胞多形性、不規(guī)則或卵圓形、梭形，胞漿豐富、嗜酸，核空網(wǎng)狀，核膜粗，可見1～3個不等的嗜雙色核仁、中位或靠邊分布，核分裂易見，可見頓挫型病理性核分裂;免疫組化示腫瘤細胞 CD30（20例均陽性）、ALK（5例陽性）、CD5（18例陽性）、CD7（12例陽性）、CD138（8例陽性）、Ki-67（60%～85% 陽性）、CD3（19例陽性）、CD45RO（19例陽性）、TIA-1（18例陽性）、Vim（20例均陽性）、mum-1（10例陽性）、CD2（11例陽性）、CD8（10例陽性）、CD68（1例陽性）、Bcl-2（6例陽性）、Bcl-6（12例陽性）。 結(jié)論 間變性大細胞淋巴瘤比較少見，其診斷和鑒別診斷需結(jié)合組織病理學(xué)、免疫組化、基因重排、臨床及實驗室檢查。

[關(guān)鍵詞] 間變性大細胞淋巴瘤;臨床病理診斷;免疫組化;ALK

間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）包括具有ALK基因易位及表達ALK蛋白和CD30的ALK+ ALCL和細胞形態(tài)與免疫表型一致但無ALK基因易位及ALK蛋白表達的ALK-ALCL的一種T細胞淋巴瘤。其特征為：腫瘤細胞高度異型和多形性，表達CD30[1-3];臨床上嚴格界定類型系統(tǒng)性[4-6]，常累及淋巴結(jié)和結(jié)外部位，具較強侵襲性[7-10]。本研究主要對20例ALCL患者進行光鏡、免疫組化、基因、臨床資料觀察與分析，并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般材料

收集湘雅醫(yī)院本部2015年7月～2017年10月間的20例ALCL病例，腫瘤分別見于頸部（11例），余分別為牙齦、舌根、舌體、肺、脾、胃體底、胸壁、髂骨、胸水等部位。

1.2 方法

免疫組化采用EnVision法，所用ALK、CD30、CD5、TIA-1、Ki-67、CD20、PAX-5、CD2、CD3、CD45RO、CD56、CD34、CD117、MPO、顆粒酶B、S-100、Bcl-6、CD99、CgA、Syn、HMB45、EMA、CKpan、P53、Vim、Bcl-2、CD10、CD4、MUM1、CD15、Bob-1、CD21、CD8、CXCL-13、CD1a、CD68、CD7、CD38、CD138、STAT6、MelanA、CD23、Oct-2、CK5/6抗體均購自Dako公司，操作按說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

20例ALCL的發(fā)病年齡為4～78歲，平均37歲;男12例，女8例，男女之比為3∶2。其中11例發(fā)生于頸部淋巴結(jié)，表現(xiàn)為多發(fā)淋巴結(jié)腫大，有或無壓痛，伴發(fā)熱、體重下降、部分有淋巴結(jié)融合;3例為牙齦、舌根、舌體腫塊，表現(xiàn)進食不適;1例胸壁僅表現(xiàn)為腫塊;肺部1例，有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、盜汗;胸水1例，表現(xiàn)胸悶、氣促;脾1例，表現(xiàn)脾大、腫塊，血常規(guī)除中性粒細胞外，全血細胞減少;胃體、底1例，表現(xiàn)腹脹、納差、偶爾劍突下疼痛;髂骨1例，表現(xiàn)B癥狀，有發(fā)熱、盜汗、體重減輕。隨訪6～28個月，13例復(fù)發(fā)，1例死亡，6例病情緩解、穩(wěn)定。

2.2 巨檢

11例為腫大淋巴結(jié)，直徑1.5～2.5 cm，被膜完整，切面灰白、質(zhì)細膩;8例為穿刺或碎組織，灰白、質(zhì)細;1例為胸水離心后的細胞蠟塊。

2.3 鏡檢

普通型12例，占60%，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，瘤細胞多形性、不規(guī)則或卵圓形、梭形，胞漿豐富、嗜酸，核空網(wǎng)狀，核膜粗，可見1～3個不等的嗜雙色核仁、中位或靠邊分布（封三圖7），核分裂易見，可見頓挫型病理性核分裂（封三圖8），它們浸潤淋巴竇及血管旁，大、中、小細胞混合，并見瘤巨細胞;霍奇金樣型7例，同樣淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀生長，侵犯淋巴結(jié)被膜及周圍脂肪組織，細胞具異型性及多形性，腫瘤細胞間多量膠原沉積（封三圖9），并見散在碎屑樣壞死，大片塊腫瘤組織間見條帶狀玻變纖維分隔，腫瘤外圍正常T細胞核圓、染色質(zhì)細膩，胞漿空亮;淋巴組織細胞型1例，瘤細胞與大量反應(yīng)性組織細胞混合，瘤細胞小、散在、胞漿嗜酸、核染色質(zhì)粗、可見核仁。

2.4 免疫組化

CD30（20例陽性）（封三圖10）、ALK（5例陽性）（封三圖11）、CD5（18例陽性）、CD7（12例陽性）、CD138 （8例陽性）、Ki-67（60%～85%陽性）、CD3（19例陽性）、CD45RO（19例陽性）、TIA-1（18例陽性）、Vim（20例均陽性）、mum-1（10例陽性）、CD2（11例陽性）、CD8（10例陽性）、CD68（1例陽性）、Bcl-2（6例陽性）、Bcl-6（12例陽性），余CXCL-13、CD20、PAX-5、CD56、CD34、CD117、MPO、S-100、HMB-45、CKpan、EMA、P53、顆粒酶B、CD99、CgA、Syn、CD10、CD4、CD15、Bob-1、CD21、 CD1a、CD38、STAT6、Melan-A、CD23、oct-2、CK5/6均陰性。

2.5 分子檢查

EBER（原位雜交）20例均為陰性;TCR基因重排20例均陽性。

3 討論

3.1 臨床特征

系統(tǒng)性ALCL中，ALK+在兒童淋巴瘤中約占10%～20%，成人淋巴瘤中約占3%，多發(fā)于30歲以內(nèi);而ALK-多見于中、老年人，兒童、青少年少見;二者均男性多于女性，與本研究相符。腫瘤常累及淋巴結(jié)及結(jié)外組織，多數(shù)為進展期，伴有B癥狀，尤其高熱。本研究20例中，11例發(fā)生于頸部淋巴結(jié)，表現(xiàn)為多發(fā)淋巴結(jié)腫大，有或無壓痛，伴發(fā)熱、體重下降、部分有淋巴結(jié)融合;3例為牙齦、舌根、舌體腫塊，表現(xiàn)為進食不適;1例胸壁僅表現(xiàn)為腫塊;肺部1例，有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、盜汗;胸水1例，表現(xiàn)胸悶、氣促;脾1例，表現(xiàn)脾大、腫塊，血常規(guī)除中性粒細胞外，全血細胞減少;胃體、底1例，表現(xiàn)腹脹、納差、偶爾劍突下疼痛;髂骨1例，表現(xiàn)B癥狀，有發(fā)熱、盜汗、體重減輕。另外，原發(fā)性皮膚型ALCL不在此文討論范疇。

3.2 病理學(xué)特征

ALCL組織形態(tài)變異很大，共同的特點是早期腫瘤于淋巴結(jié)皮質(zhì)區(qū)和淋巴竇開始浸潤，繼而破壞淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)，常見殘留淋巴組織及反應(yīng)性細胞，瘤細胞多形，大、中、小混合，胞膜清楚，胞漿豐富，淡染、嗜酸或嗜堿，核卵圓、分葉狀、腎形，有一至多個核仁，嗜酸，瘤細胞粘附性強，核分裂多見。為了更好的識別該類腫瘤，又將ALCL-ALK+分為數(shù)個亞型：①普通型，占60%，由上述間變特征的瘤細胞混合多形性瘤巨細胞組成。②淋巴組織細胞型，占10%，腫瘤中混有大量反應(yīng)性組織細胞[11]。③小細胞型，占5%～10%，由小至中等大小的瘤細胞組成，常在血管周圍可見特征性的間變性大細胞[12]。④霍奇金樣型，纖維增生，將ALCL分隔成霍奇金結(jié)節(jié)硬化樣改變。⑤肉瘤樣型[13]，少見，部分瘤細胞呈梭形類似肉瘤樣形態(tài)。⑥富于巨細胞型[14]，少見，富于多核或單核瘤巨細胞。⑦富于黏液水腫樣間質(zhì)，腫瘤伴明顯水腫或纖維黏液背景，瘤細胞繞小血管浸潤。⑧富于中性粒細胞/嗜酸性粒細胞[15]。⑨印戒細胞型[16]。⑩腺泡狀。上述變型是否預(yù)示治療方案的不同和不同的預(yù)后目前尚不清楚。而ALCL-ALK-的粘著性、竇性浸潤及多形性較ALCL-ALK+更明顯，ALK-的小細胞變異型較少見。所以，對以上各種形態(tài)學(xué)的準(zhǔn)確把握是診斷的先決條件，免疫組化則對進一步確診非常重要，多數(shù)情況下腫瘤細胞表達CD30，陽性部位為胞膜和胞漿高爾基區(qū)，極少見CD30陰性，如此則ALK必須陽性;同時需注意的是ALK在兒童或年輕患者中多為陽性，而在老年患者中多為陰性;此外，腫瘤還表達CD2、CD4、TIA-1、顆粒酶B、EMA，一般PAX-5陰性，EBER陰性，部分病例可丟失全T抗原，但TCR基因重排陽性。

3.3 鑒別診斷

①ALK+大B細胞淋巴瘤：CD30-，并表達CD20、CD38、CD138。②結(jié)節(jié)硬化型CHL：纖維組織分割瘤細胞呈結(jié)節(jié)狀，瘤細胞表達PAX-5，IgH基因重排可陽性。③原發(fā)性皮膚ALCL，ALK陰性，臨床過程為惰性，皮膚以外部位無病灶。④漿母細胞性淋巴瘤：主要發(fā)生于結(jié)外、口腔黏膜，多數(shù)患者有EBV感染，以HIV陽性或其他免疫抑制患者多發(fā)，瘤細胞表達CD138、CD38。⑤血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤：具有明顯的分枝狀高內(nèi)皮血管和濾泡樹突細胞的增生，表達CXCL-13、PD-1。⑥惡性黑色素瘤：瘤細胞具大的嗜酸性核仁，胞漿內(nèi)?？梢姾谏兀磉_HMB-45、MelanA。⑦未分化癌：常表達上皮標(biāo)記，如CKpan、EMA，不表達T細胞標(biāo)記。⑧尤文肉瘤：CD99陽性，不表達T細胞標(biāo)記。⑨神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：Syn、CgA、CD56均陽性，T細胞標(biāo)記陰性。⑩朗格漢斯組織細胞增生癥：細胞核常見核溝，伴不定量的嗜酸性粒細胞浸潤，陽性表達S-100、CD1a、Langerint。{11}精原細胞瘤：表達PLAP，不表達T細胞標(biāo)記。{12}粒細胞肉瘤：常表達Lysozyme、CD43、MPO，不表達T細胞標(biāo)記。{13}濾泡樹突細胞肉瘤：表達CD21、CD35，不表達T細胞標(biāo)記。

3.4 預(yù)后

本研究結(jié)合文獻復(fù)習(xí)認為，ALCL-ALK陽性患者的預(yù)后好于ALK陰性者[7，8]，ALK陽性者，5年存活率為80%，而ALK陰性者5年存活率約48%[17]。

綜上所述，間變性大細胞淋巴瘤比較少見，其診斷和鑒別診斷需結(jié)合組織病理學(xué)、免疫組化、基因重排、臨床及實驗室檢查。

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