丁丙諾啡透皮貼劑治療骨科中重度慢性疼痛1241例回顧分析*

龐智暉 郭富明 周 勇 魏魯青 利云峰 羅雙龍

（1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科，廣州 510405； 2中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院骨科，長沙410002；3佛山市第一人民醫(yī)院骨科，佛山528000；4廣州市正骨醫(yī)院骨科，廣州 510000；5東莞市第八人民醫(yī)院骨科，東莞 523000）

疼痛是骨科常見的臨床問題，WHO和國際疼痛學(xué)會把疼痛定義為：組織損傷或潛在組織損傷引起的不愉快感覺和情感體驗。美國疼痛學(xué)會主席James CamPell在1995年提出將疼痛列為“第五大生命體征”[1]。疼痛在初始階段得不到有效控制，持續(xù)的疼痛刺激可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病理性重構(gòu)，可能發(fā)展為難以控制的慢性疼痛[2]。慢性疼痛不僅是病人的一種痛苦體驗，而且會嚴重影響病人的軀體和社會功能[3]。全球范圍內(nèi)，慢性疼痛的患病率為8%～48%，平均高達22%的人群正遭受慢性疼痛的困擾[4]。頸肩痛、腰背痛和關(guān)節(jié)痛為代表的骨骼肌肉痛是主要的慢性疼痛類型[5]，是主要致殘性疾病因素[6]。越來越多的臨床證據(jù)支持更積極地將阿片類藥物用于慢性非癌性疼痛的治療[7]。

近年來，隨著對疼痛認識的提高，人們對疼痛的治療需求日益增加。因此，在明確病因、積極治療原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上，盡早有效鎮(zhèn)痛是醫(yī)生亟待解決的問題。

丁丙諾啡透皮貼劑是一種含丁丙諾啡的經(jīng)皮給藥緩釋制劑，為無創(chuàng)給藥并可提供較為穩(wěn)定的血藥濃度而達到較好的鎮(zhèn)痛效果。目前主要用于慢性疼痛及骨科康復(fù)期功能鍛煉的疼痛治療。目前針對骨科門診大樣本的慢性疼痛治療，尤其是應(yīng)用緩釋劑型阿片類藥物治療慢性疼痛大樣本的臨床研究較少。故進行該研究來探討丁丙諾啡透皮貼劑對骨科慢性疼痛管理的有效性和安全性。

方 法

1.一般資料

選擇2016年10月至2017年4月廣東、湖南等地參與本次研究醫(yī)院及醫(yī)生所有骨科門診1241例中重度慢性肌肉骨骼疼痛且至少使用1貼丁丙諾啡透皮貼劑進行鎮(zhèn)痛治療的病人作為觀察對象。其中，男529例 ，女712例，年齡18～97歲，平均年齡為56.6±15.7歲，疾病類型包括關(guān)節(jié)炎、腰痛、頸椎病、粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎、骨質(zhì)疏松等。

納入標準：包括骨關(guān)節(jié)炎、腰痛、粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎等引起疼痛的病人。具體標準：①年滿18周歲，性別不限；②明確診斷為持續(xù)性中度以上骨骼肌肉疾病引起的疼痛，病因包括骨關(guān)節(jié)炎、慢性腰痛、粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎、骨質(zhì)疏松等；③研究過程中未使用其他鎮(zhèn)痛藥物。

排除標準：本次研究排除合并嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或/和呼吸系統(tǒng)疾病、有阿片類過敏史、長期服用阿片、既往有使用丁丙諾啡透皮貼劑治療、有阿片類藥物依賴史、酗酒的病人。

2.研究治療方案

本次入組對象為單純使用丁丙諾啡透皮貼劑5 mg進行鎮(zhèn)痛治療的病人。治療藥物使用方法參考丁丙諾啡透皮貼劑的說明書。丁丙諾啡透皮貼劑[萌蒂（中國）制藥有限公司，每貼規(guī)格5 mg]。貼敷部位是上臂外側(cè)、前胸上部、后背上部和側(cè)胸部。初始用藥前3天根據(jù)病人疼痛緩解情況補充常規(guī)劑量的短效鎮(zhèn)痛藥（塞來昔布膠囊每粒100 mg）。每7天在不同部位更換1次貼劑。

3.評價指標

有效性評價標準包括改善、輕度改善、無變化、撤藥四個方面，評價標準參考總體感覺改善量表[8]；其中極大改善和很大改善歸納為改善；病人因為無法耐受不良反應(yīng)或鎮(zhèn)痛療效不佳而主動要求停藥為撤藥安全性評價標準包括總體不良反應(yīng)發(fā)生率，分析不同類型不良反應(yīng)的發(fā)生率，不同年齡和不性別人群不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。

4.數(shù)據(jù)的收集方法及統(tǒng)計學(xué)分析

本研究通過門診用藥前后的隨訪獲取并記錄病人的臨床數(shù)據(jù)資料，采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，分析方法包括描述性統(tǒng)計和使用卡方檢驗分析不同人群不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。

結(jié) 果

1.人口學(xué)資料

研究共納入1 241例病例，男性529例，女性712例，年齡為18～97歲，平均年齡為56.6±15.7歲，其中，小于60歲695例(56.0%)，60歲及以上546例(44.0%)。入組病人主要為骨關(guān)節(jié)炎和腰痛病人，共683 (55.03%)。

研究入組的對象為骨科門診常見肌肉骨骼疼痛病人，其中關(guān)節(jié)炎404例(32.6%)，腰痛279例(22.5%)慢性術(shù)后痛48例(3.9%)，頸椎病51例(4.1%)，粘連性肩關(guān)節(jié)囊炎52例(4.2%)，骨質(zhì)疏松33例(2.7%)；其他疾病類型，如腱鞘炎367例(30.1%)。

2.丁丙諾啡透皮貼劑鎮(zhèn)痛效果

經(jīng)治療后疼痛得到緩解病人的為1134例(91.38%)，無變化 69例(5.56%)，撤藥38例(3.06%)（見表1）。

表1 疼痛控制情況

3.不良反應(yīng)發(fā)生情況

總體不良反應(yīng)發(fā)生率為13.4% (166/1241)，其中惡心嘔吐為6.0% (75/1241)，頭暈為6.4% (79/1241)（見表2）。

表2 總體不良反應(yīng)發(fā)生情況

4.不同人群不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異

女性與男性病人相比，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（X2= 12.256,P= 0.000，見表3）；小于60歲人群與60歲及以上人群相比，不良反應(yīng)發(fā)生率更高（X2= 1.46,P= 0.029，見表3）。

表3 不同性別人群不良反應(yīng)發(fā)生率

討 論

疼痛是慢性骨骼肌肉疾病主要臨床表現(xiàn)，主要以膝關(guān)節(jié)痛、椎間盤突出和腰痛為主[9]?，F(xiàn)階段針對慢性骨骼肌肉疾病尚缺乏治愈的手段，此類疾病的治療目標是緩解疼痛，改善功能和生活質(zhì)量。丁丙諾啡是一種人工合成的阿片受體部分激動劑，具有與嗎啡相似的分子結(jié)構(gòu)，也是通過激動阿片u受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。但其與阿片受體的親和力高，解離速率緩慢，具有強效而持久的鎮(zhèn)痛作用，當(dāng)量劑量鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的75～115倍[10]。丁丙諾啡透皮貼劑為丁丙諾啡透皮給藥劑型。相關(guān)臨床研究結(jié)果顯示，丁丙諾啡透皮貼劑在治療骨骼肌肉疾病引起的中重度慢性疼痛，與曲馬多緩釋片、可待因的鎮(zhèn)痛療效相當(dāng)[11,12]。本次研究回顧分析1 241例骨科門診使用丁丙諾啡透皮貼劑治療的肌肉骨骼疼痛病人的臨床資料。研究中采用丁丙諾啡透皮貼劑治療確診為持續(xù)性中度以上肌肉骨骼疼痛病人的疼痛。經(jīng)治療后，84% (1010/1241)的病人疼痛治療結(jié)果為改善，10% (124/1241)為輕度改善，絕大多數(shù)病人的疼痛得到明顯緩解。結(jié)合現(xiàn)有的研究結(jié)果分析，丁丙諾啡透皮貼劑針對肌肉骨骼慢性疼痛具有優(yōu)良的鎮(zhèn)痛療效，能夠滿足骨科門診慢性疼痛的治療需求。

研究過程中部分病人出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為惡心、嘔吐及頭暈，為阿片類藥物常見的不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.4%。主要發(fā)生于用藥早期，持續(xù)3～7天，可自行緩解，無法自行緩解的病人經(jīng)撤除藥物后均可緩解，無器官器質(zhì)性損害。女性不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性（男：9.5%，女：16.3%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。不同年齡人群不良反應(yīng)發(fā)生率比較，60歲及以上人群組發(fā)生率明顯低于小于60歲組（＜60歲組：15.2%、60歲及以上組：11.0%），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.005)。相關(guān)文獻報道，阿片類藥物致惡心嘔吐的發(fā)生率約30%[13]，結(jié)合本研究數(shù)據(jù)分析，丁丙諾啡透皮貼劑不良發(fā)生率較低且為一過性，具有更好的安全性。女性人群不良發(fā)生率更高，可能與女性人群對藥物的敏感性更高有關(guān)。60歲及以上人群組的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，可能與老年人群用藥后活動強度更低，減少了對中樞和平衡系統(tǒng)的刺激，具體發(fā)生機制尚需要相關(guān)研究證實。

此外，老年病人合并癥多、器官功能儲備及代償能力下降、用藥依從性下降，對用藥的依從性和安全性提出了更高的需求。美國老年協(xié)會、英國老年協(xié)會等國際著名協(xié)會推薦針對中重度慢性疼痛的病人使用阿片類藥物治療[14～16]，尤其是針對老年人慢性嚴重疼痛時，建議選擇透皮貼劑等緩釋劑型，以增加病人治療依從性[17]。本研究入組的病人當(dāng)中60歲及以上為546例(44.0%)，占比較大，同時其不良反應(yīng)發(fā)生率低于年輕人群，表現(xiàn)出良好的安全性。丁丙諾啡透皮貼劑的藥代動力學(xué)不因年齡增加而改變，腎功能不全、輕度肝功能不全、老年病人均不需要調(diào)整劑量，一貼可以維持7天鎮(zhèn)痛療效等[10]。其獨特的藥理、藥代動力學(xué)特征使得貼劑具有使用方便、安全性良好等優(yōu)勢，有效提高了老年病人用藥的依從性和安全性。

本研究中有38例(3.06%)病人出現(xiàn)撤藥情況，主要原因為出現(xiàn)不可耐受的頭暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。這部分病人經(jīng)撤除藥物后不良反應(yīng)均可自行緩解，不需要特殊處理。為了提高病人用藥的依從性，需要加強與病人的溝通，告知病人藥物的特點，并加強不良反應(yīng)預(yù)防及處理。針對有暈車、暈船史、體重較輕的年輕女性等高危病人預(yù)防性使用甲氧氯普胺片每次10～20 mg，每日3～4次或甲磺酸倍他司汀片每次6～12 mg ，每日3次，可有效預(yù)防惡心嘔吐、頭暈不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。部分病人出現(xiàn)不良反應(yīng)后撕下貼劑，8小時后再使用，多可耐受不良反應(yīng)或者不再出現(xiàn)不良反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)后可考慮給與甲氧氯普胺片或5-羥色胺拮抗劑進行治療，大多數(shù)病人可緩解。如不良反應(yīng)仍無法緩解，建議進行藥物輪換[18]。

對診斷為持續(xù)性中度以上慢性肌肉骨骼疼痛的病人使用丁丙諾啡透皮貼劑可以獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，并具有不良反應(yīng)發(fā)生率低且可控的優(yōu)勢，提升病人的門診鎮(zhèn)痛治療的滿意度，對病人治療期間提升生活質(zhì)量有重要意義。丁丙諾啡透皮貼劑的臨床療效及安全性能滿足骨科門診的需要。但是本研究也存在一定局限性，為回顧性研究，不是前瞻性研究。研究對象為部分醫(yī)院部分臨床醫(yī)生使用丁丙諾啡透皮貼劑的病人，不同臨床醫(yī)生在選擇使用丁丙諾啡透皮貼劑的人群可能存在差異。其次，在本研究中，疼痛評估作為研究的主要評價指標，存在病人的主觀因素的影響等。