MRS聯(lián)合VBM對首發(fā)抑郁癥患者海馬代謝和結(jié)構(gòu)的研究

李宗鴻 胡曉 王曉 王純 胡君 李成林 肖朝勇 劉獻偉

【摘要】 目的：運用多體素三維磁共振波譜（3D-1H-MRS）和基于體素的形態(tài)測量（voxel based morphometry，VBM）方法分析首發(fā)抑郁癥患者雙側(cè)海馬代謝物改變和結(jié)構(gòu)體積變化特點，評價海馬1H-MRS及體積變化在首發(fā)抑郁患者早期診斷的應(yīng)用價值。方法：測量40例首發(fā)抑郁患者和20例健康者雙側(cè)海馬體積及肌酸（Cr）、N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）峰下面積，計算出NAA/Cr、Cho/Cr比值，并進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：首發(fā)抑郁組右側(cè)海馬NAA/ Cr、Cho/Cr及Cho值低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組其余代謝指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;首發(fā)抑郁組雙側(cè)海馬體積與健康組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：多體素3D-1H-MRS可為臨床醫(yī)生早期診斷首發(fā)抑郁提供參考。

【關(guān)鍵詞】 首發(fā)抑郁癥 磁共振波譜 形態(tài)測量法 海馬

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.28.026 文獻標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）28-00-03

Metabolism and Structure of Hippocampus in First-episode Depressive Patients by MRS Combined with VBM/LI Zonghong， HU Xiao， WANG Xiao， WANG Chun， HU Jun， LI Chenglin， XIAO Chaoyong， LIU Xianwei. //Chinese and Foreign Medical Research， 2019， 17（28）： -65

[Abstract] Objective： To analyze the metabolic characteristics and the structure changes of hippocampus by 3D multivoxel proton magnetic resonance spectroscopy （3D-1H-MRS） and voxel based morphometry （VBM） in first-episode depression. To evaluate the value of 1H-MRS and volume changes in hippocampus in early diagnosis of first-episode depression. Method： A total of 40 depressive patients and 20 normal controls were assessed in this study. NAA、Cr and Cho peak area were detected in different areas， the volume of hippocampus， and NAA/Cr， Cho/Cr ratio were calculated and analyzed statistically. Result： The first-episode depressive group had significantly lower Cho value， NAA/Cr and Cho/Cr ratio in right hippocampus than health group， the differences were statistically significant （P<0.05）. No significant differences were found in other metabolic values between the two groups （P>0.05）. There were no significant differences in the volume of hippocampus between the first-episode depressive group and the health group （P>0.05）. Conclusion： Multivoxel 3D-1H-MRS can provide reference for clinicians to early diagnosis of depression.

[Key words] First-episode depressive Magnetic resonance spectroscopy Voxel based morphometry Hippocampus

First-authors address： Nanjing Brain Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China

抑郁癥（major depression，MD）以情感低落、思維遲緩及言語動作減少、遲緩為典型癥狀，其發(fā)病機制仍未完全闡明[1-3]。海馬對學(xué)習(xí)、記憶和情緒等腦高級功能活動有重要影響，許多神經(jīng)和精神疾病都會出現(xiàn)海馬代謝和體積的改變[4-5]。然而對于首發(fā)MD患者海馬代謝功能和結(jié)構(gòu)的研究尚存在不一致的結(jié)論。筆者聯(lián)合MRS和VBM方法對首發(fā)MD患者海馬代謝功能和結(jié)構(gòu)改變進行研究，以便為抑郁癥的臨床診斷提供參考，并為此疾病的病因?qū)W探討提供線索，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取40例2011年-2014年在筆者所在醫(yī)院就診的首發(fā)抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）首發(fā)MD患者為首發(fā)抑郁組，符合CCMD-3抑郁發(fā)作和DSM-IV首發(fā)抑郁癥診斷標(biāo)準，24項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）≥35分，均為右利手，排除神經(jīng)系統(tǒng)和其他精神障礙性疾病、嚴重軀體疾病、藥物和/或酒精依賴及MRI檢查有禁忌者。健康組20例為正常對照，排除有精神疾病史或一級親屬中有嚴重精神疾病史，排除神經(jīng)系統(tǒng)和其他全身器質(zhì)性疾病。所有受試者檢查前均被告知檢査目的和方法，并由患者簽署知情同意書。本研究納入首發(fā)抑郁組男21例，女19例;年齡21～49歲，平均（32.5±9.1）歲;教育程度（16.0±1.3）年;HAMD評分（24.4±5.9）分。健康組20例，男11例，女9例;年齡25～50歲，平均（37.0±9.2）歲;教育程度（15.0±2.8）年;HAMD評分為（2.5±0.7）分。兩組受試者性別、年齡和教育程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

MR機系Siemens公司Verio 3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀。所有受試者均進行3D結(jié)構(gòu)MRI和3D-1H-MRS檢查。

3D結(jié)構(gòu)MRI使用三維梯度回波成像序列（three-dimentional gradient-echo sequence）進行圖像采集，TR/TE=1 900 ms/2.48 ms;FOV=256 mm×256 mm，Matrix=256×246，層厚1 mm，共176層。

3D-1H-MRS采用CSI序列，以矢狀面3D-T1WI及重建橫軸位、冠狀位圖像作為MRS的定位圖像，獲取點解析波譜分析的二維1H-MRS，TR 1 700 ms，TE 135 ms，視野范圍為80 mm×80 mm，層厚15 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，帶寬1 200 Hz，體素大小為10 mm×10 mm×15 mm，體素內(nèi)勻場、水抑制均由掃描程序自動完成。掃描完成后由機器自動完成信號平均，基線矯正，相位循環(huán)，獲得圖像使用機器自帶軟件包Syngo VE 4.0進行后處理。測量N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）波峰下面積并計算NAA/Cr、Cho/Cr的比值。

采用MATLAB工作平臺下SPM8軟件的VBM8工具包，處理高分辨率的MRI結(jié)構(gòu)圖，對圖像進行配準校正、分割、空間標(biāo)準化、平滑。以海馬區(qū)作為ROI提取海馬體積。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）3D-1H-MRS檢測各代謝指標(biāo)變化。海馬區(qū)組織代謝產(chǎn)物指標(biāo)包括NAA、Cho、NAA/Cr及Cho/Cr。（2）基于體素的形態(tài)測量。比較兩組海馬體積。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3D-1H-MRS檢測各代謝指標(biāo)變化

首發(fā)抑郁組右側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr及Cho值低于健康組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組其余代謝指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 基于體素的形態(tài)測量

首發(fā)抑郁組雙側(cè)海馬體積與健康組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3 討論

在利用磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）技術(shù)對首發(fā)MD患者雙側(cè)海馬的研究中發(fā)現(xiàn)，首發(fā)抑郁組右側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr及Cho值低于健康組（P<0.05），兩組其余指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在利用基于體素的形態(tài)測量首發(fā)抑郁組雙側(cè)海馬體積較健康組無明顯差異（P>0.05）。

Cr是總肌酸中的甲基組，是能量代謝的物質(zhì)。由于在同一個體不同代謝條件下，腦內(nèi)的Cr總量是恒定的，因此在波譜研究中常把它作為其他代謝物的參照物。NAA是公認的神經(jīng)元內(nèi)標(biāo)志物，其值降低是神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)元活性降低或功能損害的代表。在體測量NAA含量的多少可直接反映神經(jīng)元密度及功能狀況，NAA或NAA/Cr降低提示神經(jīng)元或軸突喪失和/或神經(jīng)功能紊亂，與先前研究結(jié)果相同的是文獻[5-7]。本組首發(fā)抑郁患者右側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr較正常對照患者低，筆者考慮在MD患者疾病早期，患者海馬神經(jīng)元活性和功能就隨病情發(fā)展失代償而致神經(jīng)元功能降低，而經(jīng)過治療抑郁情緒好轉(zhuǎn)的MD患者其海馬NAA/Cr增高[8-9]，則進一步證實MD患者海馬區(qū)功能異常與情緒調(diào)控障礙的密切關(guān)系。

Cho主要存在于細胞膜上，反映細胞膜的合成及代謝變化[10]。膽堿既是與記憶、情緒密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的前體，也是神經(jīng)細胞膜7種基本磷脂（磷脂酰膽堿和鞘磷脂）的組成部分，而磷脂酰膽堿是參與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第7信使（二酯酰甘油）的重要來源[11]。先前一項研究發(fā)現(xiàn)Cho及Cho/Cr值在二者間沒有差異[12]，而本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)MD患者右側(cè)海馬較健康者Cho及Cho/Cr值均低，同時另一項研究則發(fā)現(xiàn)，相比于初次發(fā)作的MD患者，復(fù)發(fā)及病程長的MD患者，其雙側(cè)海馬Cho及Cho/Cr值則顯著增高[13]。筆者考慮，動態(tài)觀察雙側(cè)海馬Cho及Cho/Cr值的改變可能更有助于提示病情的加重及較長的病程，從早期出現(xiàn)降低到后期增高甚至增高更加顯著，提示了MD患者神經(jīng)細胞損害的程度，也反映了MD患者病情的加重。

MD患者海馬體積的萎縮是目前大部分研究較為一致的發(fā)現(xiàn)[14]，然而MD患者海馬體積卻能被許多因素影響，比如MD患者起病年齡、發(fā)病次數(shù)及病程等[15-16]。本研究在對比兩組間海馬體積時未發(fā)現(xiàn)明顯差異，另一項對首次發(fā)病的MD患者海馬結(jié)構(gòu)的研究中也未觀察到海馬結(jié)構(gòu)的異常[17]，與筆者結(jié)論一致，考慮首次發(fā)病的MD患者尚未出現(xiàn)海馬體積的改變可能和其起病年齡輕、病程短有關(guān)，另一方面也提示MRS所觀察到的海馬代謝功能的改變早于CT或MRI觀察到的腦內(nèi)形態(tài)學(xué)變化。

目前抑郁癥的臨床診斷主要依據(jù)患者及家屬敘述的臨床表現(xiàn)及癥狀，輔以相應(yīng)的標(biāo)準化評定量表、神經(jīng)心理學(xué)測試，同時排除其他器質(zhì)性病變，再進行鑒別診斷，最后得出診斷結(jié)論，缺乏客觀參考指標(biāo)。通過MRS技術(shù)能較為及時、靈活、準確地反映海馬神經(jīng)元活性及功能的改變，而聯(lián)合VBM技術(shù)對于MD患者海馬結(jié)構(gòu)的改變也可提供一些參考，對于探討MD患者的腦改變，為進一步闡明抑郁癥的發(fā)病機制和建立抑郁癥診斷的影像學(xué)可量化的客觀指標(biāo)提供思路，多體素3D-1H-MRS可為臨床醫(yī)生早期診斷首發(fā)抑郁提供參考。

參考文獻

[1] Rottenberg J.Emotions in Depression：What Do We Really Know.[J]Annu Rev Clin Psychol，2017，13：241-263..

[2]朱程，徐樂平，孫劍，等.高頻或低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對抑郁障礙患者局部腦內(nèi)代謝物質(zhì)的影響[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2017，27（1）：28-31.

[3]史丹丹，陳莉，羅天友，等.重性抑郁患者電休克治療前后腦默認網(wǎng)絡(luò)的靜息態(tài)功能磁共振研究[J].中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2016，24（10）：721-724，728.

[4] Kim YK，Won E.The influence of stress on neuroinflammation and alterations in brain structure and function in major depressive disorder[J].Behav Brain Res，2017，329：6-11.

[5] Jia Y，Zhong S，Wang Y，et al.The correlation between biochemical abnormalities in frontal white matter，hippocampus and serum thyroid hormone levels in first-episode patients with major depressive disorder[J].J Affect Disord，2015，180：162-169.

[6] Blasi G，Bertolino A，Brudaglio F，et al.Hippocampal neurochemical pathology in patients at first episode of affective psychosis：a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study[J].Psychiatry Res，2004，131（2）：95-105.

[7] Zhong S，Wang Y，Zhao G，et al.Similarities of biochemical abnormalities between major depressive disorder and bipolar depression：a proton magnetic resonance spectroscopy study[J].J Affect Disord，2014，168：380-386.

[8] Schmaal L，Veltman D J，Van Erp T G，et al.Subcortical brain alterations in major depressive disorder：findings from the ENIGMA Major Depressive Disorder working group[J].Mol Psychiatry，2016，21（6）：806-12.

[9] Wang Y，Jia Y，Chen X，et al.Hippocampal N-acetylaspartate and morning cortisol levels in drug-naive，first-episode patients with major depressive disorder：effects of treatment[J].J Psychopharmacol，2012，26（11）：1463-1470.

[10]許云，劉文，梅剛，等.老年期抑郁癥患者海馬磁共振質(zhì)子波譜研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2009，19（4）：227-229.

[11] Mielke J G，Ahuja T K，Comas T，et al.Choline-mediated depression of hippocampal synaptic transmission[J].Nutr Neurosci，2011，14（5）：186-194.

[12] Husarova V，Bittsansky M，Ondrejka I，et al.Hippocampal neurometabolite changes in depression treatment：A1H magnetic resonance spectroscopy study[J].Psychiatry Res，2012，201（3）：206-213.

[13] De Diego-Adeli?o J，Portella M J，Gómez-Ansón B，et al.Hippocampal abnormalities of glutamate/glutamine，N-acetylaspartate and choline in patients with depression are related to past illness burden[J].J Psychiatry Neurosci，2013，38（2）：107-116.

[14] Arnone D，McIntosh A M，Ebmeier K P，et al.Magnetic resonance imaging studies in unipolar depression：systematic review and meta-regression analyses[J].Eur Neuropsychopharmacol，2012，22（1）：1-16.

[15] Videbech P，Ravnkilde B.Hippocampal volume and depression：a meta-analysis of MRI studies[J].Am J Psychiatry，2004，161（11）：1957-1966.

[16] Frodl T，O'Keane V.How does the brain deal with cumulative stress？A review with focus on developmental stress，HPA axis function and hippocampal structure in humans[J].Neurobiol Dis，2013，52：24-37.

[17] Shen Z，Cheng Y，Yang S，et al.Changes of grey matter volume in first-episode drug-naive adult major depressive disorder patients with different age-onset[J].Neuroimage Clin，2016，12：492-498.

（收稿日期：2019-08-26） （本文編輯：郎序瑩）