漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究＊

覃 堃，施 展，何慶勇，但文超，代 爽

（1. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；3. 北京中醫(yī)藥大學(xué) 北京 100029）

“痰飲”概念首見于張仲景《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》，有廣義和狹義之分。痰飲既是病理產(chǎn)物，也是很多疾病的致病因素，存在于多個疾病的核心證候中，在人體生理、病理中占有重要位置，故有“百病多由痰作祟”之說，臨床從痰飲論治多獲良效。但由于痰飲致病的復(fù)雜性和相兼性，古代醫(yī)家對其治療認(rèn)識不一，各有側(cè)重，自仲景提出“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”指導(dǎo)總則后，不斷有醫(yī)家在此基礎(chǔ)上創(chuàng)新完善，延伸出解表蠲飲、利水除飲、活血利水、實脾燥濕、滋腎化源等施治細則[1]。本文采用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），對漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲方劑進行數(shù)據(jù)挖掘分析，探索其治療痰飲的用藥與組方規(guī)律，以期對痰飲臨床治療及新藥研發(fā)提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻來源

文獻來源于北京中醫(yī)藥大學(xué)圖書館《傷寒雜病論》、《備急千金要方》、《千金翼方》、《外臺秘要》、《世醫(yī)得效方》、《丹溪心法》、《太平惠民和劑局方》、《證治匯補》、《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》、《柳選四家醫(yī)案》、《王旭高臨證醫(yī)案》，共收錄張仲景、孫思邈、王燾、危亦林、朱丹溪、李用粹、張錫純、尤在涇、曹仁伯、張仲華、王旭高11 位著名醫(yī)家的痰飲論述及醫(yī)案，涉及208 首方劑，包含189 味中藥，藥味最多的方劑32 味，最少的1味，平均藥味(6.659±3.359)味。

表1 漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲常見單藥（頻次≥36）

表2 漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲常見對藥（頻次≥28）

表3 漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲常見角藥（頻次≥14）

1.2 文獻檢索與錄入

在北京中醫(yī)藥大學(xué)圖書館歷代醫(yī)家著作中，以人工閱讀檢索的方式查找痰飲相關(guān)方劑及醫(yī)案處方，凡篇名或主治中出現(xiàn)“痰飲”、“痰”及“飲”的方劑或醫(yī)案處方均已納入，建立痰飲方劑數(shù)據(jù)庫，雙人雙機獨立錄入數(shù)據(jù)并審核，保證相異率控制在8%以下。

1.3 數(shù)據(jù)分析

中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所與中國科學(xué)院自動化研究所共同開發(fā)，具有高效智能化的數(shù)據(jù)處理功能[2]，利用其“數(shù)據(jù)分析”模塊下的“方劑分析”功能，依次進行藥物統(tǒng)計、組方規(guī)律分析、新方發(fā)現(xiàn)。采用改進的互信息法、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類，進行痰飲數(shù)據(jù)庫單藥、對藥、角藥的統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、提取核心組合與新方發(fā)現(xiàn)[3-8]。

2 結(jié)果

2.1 治療痰飲常見單藥

統(tǒng)計漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲出現(xiàn)頻次≥36的單藥。常見單藥有：半夏117 次（占56.25%）；茯苓91次（占43.75%）；甘草66 次（占31.73%）；陳皮63 次（占30.29%）。根據(jù)出現(xiàn)頻次，由高到低排序（表1）。

2.2 治療痰飲常見對藥

在組方規(guī)律分析模塊中，設(shè)置支持度個數(shù)為27，置信度為0.7，統(tǒng)計漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲出現(xiàn)頻次≥28 的對藥。常見對藥有：半夏-茯苓62 次（占29.81%）；半夏-陳皮50 次（占24.04%）；半夏-甘草39次（占18.75%）；陳皮-茯苓39次（占18.75%）。根據(jù)出現(xiàn)頻次，由高到低排序（表2）。

2.3 治療痰飲常見角藥

在組方規(guī)律分析模塊中，設(shè)置支持度個數(shù)為14，置信度為0.7，統(tǒng)計漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲出現(xiàn)頻次≥14 的角藥。常見角藥有：半夏-陳皮-茯苓33 次（占15.87%）；半夏-甘草-茯苓23 次（占11.06%）；生姜-半夏-茯苓19 次（占9.13%）；半夏-白術(shù)-茯苓18次（占8.65%）。根據(jù)出現(xiàn)頻次，由高到低排序（表3）。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲配伍規(guī)律

在組方規(guī)律分析模塊中，設(shè)置支持度個數(shù)為16，置信度為0.7，發(fā)現(xiàn)10 條關(guān)聯(lián)規(guī)則。常見配伍有：生姜+茯苓→半夏，置信度為0.863 6；陳皮+茯苓→半夏，置信度為0.846 2；天南星→半夏，置信度為0.842 1。根據(jù)置信度數(shù)值，由高到低排序（表4）。

2.5 基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲配伍規(guī)律

基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果，漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲的核心藥物為：半夏、茯苓、陳皮、生姜、甘草、桂枝等（圖1）。

2.6 基于熵方法的漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲核心

組合及新方提取

表4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲配伍規(guī)律

圖1 漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲的核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示

表5 用于痰飲新方聚類的核心組合

根據(jù)方劑數(shù)量、經(jīng)驗判斷及不同參數(shù)提取的數(shù)據(jù)預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為7，懲罰度為3，進行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得到175 組2 味藥核心組合。再點擊“提取組合”按鈕，運用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到用于新方聚類的18 組3 味藥核心組合（表5）。將表5 運用空間網(wǎng)絡(luò)圖展示（圖2）。

圖2 核心組合網(wǎng)絡(luò)展示

表6 基于熵層次聚類的痰飲新候選處方

基于熵層次聚類，將表5 中核心組合再進一步組合，得到9 個新候選處方，結(jié)果如表6 所示。將表6 運用空間網(wǎng)絡(luò)圖展示（圖3）。

3 討論

痰飲指人體臟腑功能失調(diào)，水液輸布運化失常所形成的病理產(chǎn)物，可由外感內(nèi)傷等多種因素引起，其在體內(nèi)無處不到，或內(nèi)停于臟腑，或流竄于經(jīng)絡(luò)，所致病癥各異，出現(xiàn)喘滿、咳嗽、頭眩、心悸等多方面癥狀?！端貑枴そ?jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！碧崾咎碉嫯a(chǎn)生與肺脾腎三臟的功能失常密切相關(guān)。后世醫(yī)家對痰飲的病因病機、臨床表現(xiàn)、治則治法與方藥進行了總結(jié)與創(chuàng)新，對痰、飲提出了更詳細的分類及分治原則，如《金匱要略》明確了“四飲”分類、痰飲成因、癥狀、治則和方藥。朱丹溪繼承醫(yī)圣對痰飲的認(rèn)識，其痰飲論述最為著名，對后世影響頗大，張景岳進一步繼承發(fā)揚朱丹溪痰飲學(xué)說，開啟了痰飲治療的新紀(jì)元[9]。著名醫(yī)家的論述與方藥，為現(xiàn)代臨床治療痰飲、研究開發(fā)新藥提供了指導(dǎo)思想和寶貴經(jīng)驗。

圖3 新候選處方組合網(wǎng)絡(luò)展示

本研究發(fā)現(xiàn)漢代以來著名醫(yī)家治療痰飲主要單藥：半夏、茯苓、甘草、陳皮，與本草文獻記載及現(xiàn)代藥理研究結(jié)論相符。如《本草備要》說半夏：“除濕化痰”，多個實驗證明半夏能提高小鼠氣管酚紅排泌量，具有祛痰作用[10]；《名醫(yī)別錄》記載茯苓“治療大腹淋瀝，膈中痰水，水腫淋結(jié)”，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，茯苓具有明顯的利尿作用，可利水消腫[11]；《醫(yī)宗必讀》說橘皮：“清痰理氣”，現(xiàn)代研究表明陳皮揮發(fā)油能夠松弛氣管平滑肌，且對腸平滑肌具有雙向調(diào)節(jié)作用[12]。主要對藥：半夏-茯苓、半夏-陳皮、半夏-甘草、陳皮-茯苓；主要角藥：半夏-陳皮-茯苓、半夏-甘草-茯苓、生姜-半夏-茯苓、半夏-白術(shù)-茯苓，主要對藥和角藥均為《太平惠民和劑局方》中二陳湯的組成藥物及主治配伍，具有燥濕化痰、理氣和中之功效?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則，發(fā)現(xiàn)配伍規(guī)律：生姜+ 茯苓→半夏、陳皮+茯苓→半夏、天南星→半夏等，以半夏為核心，配伍生姜、陳皮、茯苓、天南星等不同藥物?；趶?fù)雜網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)核心藥物：半夏、茯苓、陳皮、生姜、甘草、桂枝等，均為二陳湯、苓桂術(shù)甘湯等痰飲治療經(jīng)典名方的組成藥物。上述研究結(jié)論相互印證，且與相關(guān)報道[13]基本相符，提示臨床治療痰飲以燥濕化痰、健脾理氣及溫陽利水為主要治法，多使用二陳湯、苓桂術(shù)甘湯類方，符合“以溫藥和之”之旨。

本研究發(fā)現(xiàn)治療痰飲的9 個新候選處方，方1 由杏仁、麻黃、桑白皮、阿膠、款冬花組成，其中麻黃、杏仁為三拗湯的核心藥物，可用于風(fēng)寒束肺之痰飲；方2由黨參、核桃仁、紫石英、補骨脂、牛膝、沙苑子組成，核桃仁、補骨脂為青蛾丸的核心藥物，偏于補腎溫肺，方3 由熟地黃、牛膝、石斛、沙苑子組成，偏于滋陰潤肺，兩方皆偏補益，可用于肺腎兩虛之痰飲；方4 由青皮、木香、三棱、高良姜組成，方6 由柴胡、檳榔、鱉甲、紫蘇組成，青皮、木香、柴胡、檳榔、紫蘇為理氣行滯之品，三棱、鱉甲為破瘀行血之藥，兩方可用于氣滯血瘀之痰飲；方5 由甘遂、半夏、芫花、陳皮、茯苓組成，甘遂、芫花為十棗湯的核心藥物，半夏、陳皮、茯苓為二陳湯的核心藥物，可用于水飲壅盛之痰飲；方7由川貝母、阿膠、款冬花、地黃組成，肺腎同治，金水相生，可用于陰虛痰熱之痰飲；方8由生姜、款冬花、肉桂、干姜組成，方9 由生姜、桂枝、肉桂、制附子組成，兩方皆偏溫?zé)?，可用于陽虛濕盛之痰飲。上述新候選處方提示，痰飲治療并非一味而盲目地使用“溫藥”，而是在明確疾病不同部位及臨床特點的基礎(chǔ)上，辨證采用“行、消、開、導(dǎo)、清”等不同治療方法，遣方用藥或寒溫并用、或攻補兼施、或表里兼具，重點在于“和之”[14]。

針對上述數(shù)據(jù)，目前多采用關(guān)聯(lián)分析法，包括Apriori 模型分析法[15]、FP-Growth 算法[16]等，但關(guān)聯(lián)規(guī)則僅分析支持度與置信度，且計算量增長嚴(yán)重，難以確定正確的數(shù)據(jù)，容易忽略稀有數(shù)據(jù)[17]。本研究采用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），所使用的復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法[3]，是一種非監(jiān)督的模式發(fā)現(xiàn)算法，能從海量數(shù)據(jù)中提取出信息量最大的組合，適用于高度離散性數(shù)據(jù)，相較于關(guān)聯(lián)分析法具備一定優(yōu)勢，可定性、定量挖掘藥物間相關(guān)性以及隱藏于方劑配伍中未被重視的核心藥物及新方組合。但由于本研究采用人工閱讀檢索方式收集數(shù)據(jù)，樣本量較少且存在局限性，也未對方劑及處方中藥性、功效、主治證候等方面進行深入探討，可能導(dǎo)致分析結(jié)果偏倚。今后研究可在中醫(yī)文獻大數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，運用人工智能及網(wǎng)絡(luò)信息學(xué)等技術(shù)方法，進行中醫(yī)證候及藥理藥效學(xué)等系統(tǒng)分析， 從而得出更加可靠的結(jié)論。