促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑長(zhǎng)、短方案對(duì)高齡患者體外受精-胚胎移植的影響研究

楊曉麗，秦小偉，王云燕，張慧芳，程鑫，張爍

(山西省太原市中心醫(yī)院生殖中心，太原 030009)

控制性促排卵(COH)是體外受精-胚胎移植/卵胞漿內(nèi)單精子注射(IVF-ET/ICSI)周期中非常重要的組成部分，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)主要用于促進(jìn)多個(gè)卵泡的發(fā)育與成熟，控制內(nèi)源性LH峰。Porter等[1]首先報(bào)道了促性腺激素(Gn)與GnRH-a用于IVF周期的卵巢刺激。目前臨床上常見(jiàn)的促排方案有長(zhǎng)方案和短方案。長(zhǎng)方案中的GnRH-a使用通常是在上一個(gè)周期的黃體期中期使用，短方案中的GnRH-a則在月經(jīng)周期第2～3天時(shí)使用直至HCG注射日結(jié)束。GnRH-a長(zhǎng)方案是IVF-ET/ICSI治療中最常用的方案，在臨床研究中已經(jīng)獲得較好結(jié)局[2]。有學(xué)者建議使用短效的GnRH-a方案作為替代方案。由于GnRH-a可誘導(dǎo)初始的“突發(fā)”效應(yīng)，即短GnRH-a方案通常能使低反應(yīng)患者避免過(guò)度垂體抑制[3]。在臨床實(shí)際中不同的患者需要根據(jù)自身情況選擇最佳方案，有研究顯示高齡患者使用長(zhǎng)方案在卵母細(xì)胞募集和臨床妊娠率方面比短方案更有優(yōu)勢(shì)[4-5]。但也有學(xué)者提出在IVF-ET中GnRH-a長(zhǎng)、短方案能獲得相似的COH效果，且GnRH-a短方案能減少Gn用量和縮短治療時(shí)間[6]。本研究回顧性分析高齡(≥35歲)患者IVF-ET/ICSI周期中長(zhǎng)、短方案的應(yīng)用效果，以期為選擇更有效安全的促排卵方案提供一定參考。

一、資料與方法

1. 研究對(duì)象：收集2016年4月至2017年12月在太原市中心醫(yī)院生殖中心接受IVF-ET/ICSI助孕的高齡(≥35歲)不孕癥患者166個(gè)周期為研究對(duì)象，查詢病例并根據(jù)促排卵方案不同分為長(zhǎng)方案組(82個(gè)周期)和短方案組(84個(gè)周期)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥35歲；接受IVF-ET/ICSI助孕。排除信息不全及未進(jìn)行完整的周期(中途取消周期)的患者。

2. 研究方法：長(zhǎng)方案組：患者于前一周期黃體中期(排卵后7 d)皮下注射GnRH-a(達(dá)必佳，輝凌生物，瑞士)0.05 mg/d，12～14 d后檢測(cè)血FSH、LH、E2水平，結(jié)合陰道B超檢測(cè)子宮內(nèi)膜及卵泡發(fā)育情況，當(dāng)垂體降調(diào)達(dá)FSH與LH均<5 U/L、E2<183 pmol/L且子宮內(nèi)膜厚度<5 mm時(shí)啟動(dòng)促排卵，應(yīng)用外源性Gn(果納芬，默克雪蘭諾，瑞士)促排卵直至HCG注射日。短方案組：患者于月經(jīng)周期第2天皮下注射GnRH-a(達(dá)必佳)0.1 mg/d，同時(shí)啟動(dòng)促排卵，應(yīng)用外源性Gn(果納芬)促排卵直至HCG注射日。

兩組患者均在促排卵第4天起，陰道B超檢測(cè)卵泡的數(shù)量及子宮內(nèi)膜的厚度、變化情況，同時(shí)檢測(cè)LH、E2值的變化。注射HCG 36 h后在陰道B超輔助下穿刺取卵，對(duì)所獲得的成熟卵泡、胚胎質(zhì)量使用已有標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行判斷，受精后培養(yǎng)3 d選擇1枚優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行移植，且以B超檢查發(fā)現(xiàn)胎心搏動(dòng)、宮內(nèi)孕囊者視為妊娠成功。

3. 觀察指標(biāo)：患者基礎(chǔ)血清性激素(E2、LH)水平和HCG注射日血清性激素水平的變化，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床妊娠率，臨床妊娠率=妊娠周期人數(shù)/移植周期數(shù)。

二、結(jié)果

1. 兩組患者一般情況比較：兩組患者的年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)性激素水平、子宮內(nèi)膜厚度比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表1)。

2. 兩組患者促排卵情況比較：長(zhǎng)方案組在Gn用藥時(shí)間、用量上略多于短方案組，但無(wú)顯著性差異(P>0.05)。HCG注射日血清E2水平長(zhǎng)方案組顯著高于短方案組，LH水平顯著低于短方案組(P<0.05)；兩組患者內(nèi)膜厚度比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。長(zhǎng)方案組的獲卵數(shù)、第2次成熟分裂中期(MⅡ)卵母細(xì)胞數(shù)、正常受精卵數(shù)顯著高于短方案組(P<0.05)，而兩組的優(yōu)胚率、冷凍胚胎數(shù)比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表2)。

3. 兩組患者妊娠情況比較：長(zhǎng)方案組和短方案組患者的臨床妊娠率分別為20.7%、26.2%，組間比較無(wú)顯著性差異(χ2=0.69，P=0.41) (表3)。

表1 兩組患者一般情況比較 (-±s)

表2 兩組患者促排卵情況比較 (-±s)

注：與長(zhǎng)方案組比較，*P<0.05

表3 兩組患者妊娠情況比較 [n(%)]

三、討論

隨著女性的年齡增長(zhǎng)，35歲以后女性卵巢儲(chǔ)備功能迅速減退，生育功能下降。在接受輔助生殖助孕治療過(guò)程中，年齡為一個(gè)關(guān)鍵的影響因素[7]。有研究顯示，年齡每增加2.3歲獲卵數(shù)下降1枚；年齡每增加10歲，著床率下降8%[8]。臨床助孕過(guò)程中，高齡患者的治療重點(diǎn)在于增加獲卵數(shù)，提高妊娠率。GnRH-a長(zhǎng)方案是在卵巢處于暫時(shí)性去勢(shì)狀態(tài)后完全依靠外源性Gn促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，能獲得較理想的臨床妊娠率，但存在外源性Gn用量增加、治療時(shí)間較長(zhǎng)的不足。GnRH-a短方案是在卵泡早期刺激垂體釋放內(nèi)源性FSH和LH，以增強(qiáng)外源性Gn的作用，募集到較多卵泡，隨后內(nèi)源性Gn受抑制，其可減少外源性Gn的用量、縮短治療的時(shí)間。本研究結(jié)果顯示對(duì)于高齡患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)方案組在Gn用藥時(shí)間、Gn用量上略多于短方案組，可能由于樣本量較少，兩組間比較尚無(wú)顯著性差異(P>0.05)。Ou等[9]研究了4組不同年齡段的5 662例患者的IVF/ICSI助孕周期顯示，大于40歲的高齡患者，長(zhǎng)方案中的Gn用藥天數(shù)及用量均比短方案多，與本研究結(jié)果趨勢(shì)相似。本研究中兩種不同方案組患者HCG注射日的E2水平，長(zhǎng)方案組顯著高于短方案組，而LH則顯著低于短方案組(P<0.05)。這可能與長(zhǎng)方案能更好地促進(jìn)卵泡募集和更多的卵母細(xì)胞成熟，且Gn的用量多、時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致E2水平偏高有關(guān)，同時(shí)長(zhǎng)方案能完全抑制LH，使子宮內(nèi)膜容受性更適合于胚胎著床的發(fā)生[6，10]。

有研究認(rèn)為GnRH-a長(zhǎng)方案組與短方案組患者的獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及臨床妊娠率組間比較均無(wú)顯著性差異[11-12]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于高齡患者長(zhǎng)方案組的Gn用藥天數(shù)及用量略大于短方案組，獲卵數(shù)、MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)、正常受精卵數(shù)則顯著高于短方案組(P<0.05)，優(yōu)胚率、冷凍胚胎數(shù)兩組比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但兩種不同方案患者的臨床妊娠率比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。還有研究報(bào)道40歲以上患者長(zhǎng)方案組的獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、臨床妊娠率及種植率均優(yōu)于短方案[13]。因此，兩種促排卵方案對(duì)于妊娠率的影響尚存在爭(zhēng)議，此外，本研究中長(zhǎng)、短方案組的臨床妊娠率略高于其他研究，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本次研究納入樣本量較少有關(guān)。近年來(lái)，也有一些研究提出微刺激方案與拮抗劑方案在高齡患者中應(yīng)用可提高獲卵率、受精率、優(yōu)胚率以及妊娠率[14-15]。因此，后續(xù)研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，評(píng)估更多的促排卵方案，以探討更適于高齡患者的治療方案，改善臨床妊娠結(jié)局。

綜上所述，與GnRH-a短方案相比，雖然長(zhǎng)方案的Gn用量略多，治療時(shí)間略長(zhǎng)，但對(duì)于高齡患者，長(zhǎng)方案能募集到更多的卵母細(xì)胞，不失為一種好的促排方案。