未來(lái)療法：用細(xì)胞治病

愛(ài)麗絲·帕克

? 2018年9月4日，哥倫比亞大學(xué)分子療法方向的博士后杰布·德容，在飼喂300個(gè)由干細(xì)胞培育而成的“迷你腦”。

2017年的一天，當(dāng)妮雪兒·奧巴爾得知自己懷上第二個(gè)孩子時(shí)，她怎么也沒(méi)有料到，這次懷孕，或者說(shuō)她肚子里的寶寶會(huì)創(chuàng)造歷史。

時(shí)年40歲的奧巴爾是夏威夷的一名餐飲協(xié)調(diào)員。懷孕18周時(shí)，她在未婚夫克里斯托弗·康斯坦丁諾的陪同下前往醫(yī)院做超聲波檢查，卻發(fā)現(xiàn)有些不正?！旱男呐K偏大，此外，器官周圍還開始出現(xiàn)積液。這些跡象表明，為了向快速生長(zhǎng)的身體泵血，胎兒的心臟負(fù)荷格外大，而且已經(jīng)開始衰竭。

個(gè)中緣由，醫(yī)生洞若觀火。奧巴爾和康斯坦丁諾都是甲型地中海貧血癥的基因攜帶者，這種遺傳性血液病可導(dǎo)致人體的紅細(xì)胞數(shù)量偏低，乃至危及生命。紅細(xì)胞攜帶的血紅蛋白與氧氣結(jié)合并從肺部輸送，以供給其他細(xì)胞，所以紅細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低意味著全身細(xì)胞中的氧氣水平較低。雖然奧巴爾和男友均沒(méi)有受到此癥的影響，但根據(jù)他們的基因結(jié)合情況，他們的孩子有可能患上此病。

當(dāng)奧巴爾懷上他們的第一個(gè)孩子（男孩）加布里埃爾時(shí)，醫(yī)生告訴這對(duì)伴侶，他們的孩子如果得了這種病，結(jié)局會(huì)很慘?！皬尼t(yī)生那里得到的信息就是，大多數(shù)胎兒會(huì)在子宮內(nèi)死亡，即便順利出生也活不了多久?！眾W巴爾說(shuō)道。不過(guò)加布里埃爾很幸運(yùn)，他從父母那里繼承的DNA沒(méi)有引發(fā)細(xì)胞突變從而使他患病。

但懷孕18周時(shí)，他們的第二個(gè)孩子（女孩）經(jīng)超聲波檢查，被正式診斷出患有甲型地中海貧血癥。他們沒(méi)有太多選擇：女兒需要在母體內(nèi)接受輸血，方能提高她順利出生的幾率。而且即便活著出生，余生也需要定期輸血，依靠健康捐獻(xiàn)者的血液來(lái)補(bǔ)充自身血液的低含氧量。

他們的基因顧問(wèn)師提了另外一個(gè)建議，不過(guò)成功的幾率不高。當(dāng)時(shí)顧問(wèn)師剛剛了解到，加州大學(xué)舊金山分校正在試驗(yàn)一種有望治療甲型地中海貧血癥的激進(jìn)方法：對(duì)子宮內(nèi)的胎兒實(shí)施干細(xì)胞移植。

此前研究人員也曾嘗試過(guò)利用子宮內(nèi)干細(xì)胞移植來(lái)治療這種血液疾病，但鮮有成功。他們把從孕婦骨髓中提取出的血液干細(xì)胞（可生成各種不同類型的血細(xì)胞，）在實(shí)驗(yàn)室里經(jīng)過(guò)處理后，直接注射到胎兒與母體胎盤相連接的臍靜脈中。理想情況下，孕婦的健康干細(xì)胞開始分裂并取代胎兒有缺陷的血細(xì)胞。但抽取骨髓對(duì)于孕婦來(lái)說(shuō)會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)，因此以前凡是涉及甲型地中海貧血癥的試驗(yàn)，所用的干細(xì)胞均來(lái)自胎兒父親，可這些干細(xì)胞往往會(huì)被排斥。因此，這項(xiàng)新試驗(yàn)就產(chǎn)生了一個(gè)道德問(wèn)題：母親冒險(xiǎn)去挽救胎兒是否值得？而在加州大學(xué)舊金山分校外科學(xué)教授蒂皮·麥肯齊看來(lái)，這種療法值得嘗試。

奧巴爾是有顧慮的，但如果干細(xì)胞能像預(yù)期的那樣，給女兒一個(gè)活下來(lái)的機(jī)會(huì)，甚至可以無(wú)病無(wú)痛地過(guò)正常人的生活，她和康斯坦丁諾還是愿意嘗試一下的。他們的女兒將成為全球首個(gè)接受干細(xì)胞移植的胎兒，她將在嚴(yán)密的臨床監(jiān)控下，被注入來(lái)自母親的干細(xì)胞。

?? 一名醫(yī)生正在檢查奧巴爾剛出生3周的女兒埃莉安娜。小寶寶在媽媽肚子里時(shí)便接受了干細(xì)胞移植，來(lái)治療遺傳自父母的甲型地中海貧血癥。

雖然長(zhǎng)期以來(lái)，取自骨髓的血液干細(xì)胞都是治療白血病、淋巴瘤等血癌的基石，不過(guò)，麥肯齊試驗(yàn)性地從孕婦體內(nèi)提取干細(xì)胞來(lái)治療一個(gè)正在子宮內(nèi)孕育的胎兒，是目前少有的幾種用細(xì)胞而非藥物來(lái)治療眾多疾病的試驗(yàn)之一。一項(xiàng)項(xiàng)頗具前景的研究，則使此類基于干細(xì)胞的療法慢慢地用于最終的臨床治療。

有了這些從骨髓中提取的干細(xì)胞，科學(xué)家就可以利用人體與生俱來(lái)的本領(lǐng)：細(xì)胞再生。成人的很多器官和組織，包括脂肪細(xì)胞和血液，都自備了隱匿的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞的唯一職責(zé)就是在細(xì)胞和組織受到損傷或衰亡時(shí)進(jìn)行再生。而且這種細(xì)胞是能夠采集的，以用于研究和體外培育。

然而，有些器官里的這種干細(xì)胞儲(chǔ)量并不大，大腦和心肌尤其如此。20多年前，科學(xué)家在試管嬰兒診所捐獻(xiàn)的用于科研的胚胎中，發(fā)現(xiàn)了此類頗具可塑性的細(xì)胞，進(jìn)而掌握了實(shí)驗(yàn)室條件下在人體的任何類型細(xì)胞中培育此種細(xì)胞的方法。這也使得在治療心臟病、糖尿病甚至精神疾病等病癥時(shí)，用健康的組織或器官取代受損的，能夠治愈且不需服藥或動(dòng)手術(shù)，最終將成為可能。

可是，利用從人類胚胎中獲取的干細(xì)胞來(lái)治病引發(fā)了嚴(yán)重的倫理問(wèn)題，因?yàn)橐崛∨咛ジ杉?xì)胞需要終止妊娠，這給人的感覺(jué)就是結(jié)束一個(gè)人的生命。所以多年來(lái)美國(guó)聯(lián)邦政府都立法禁止科學(xué)家利用政府資金來(lái)從事針對(duì)此類細(xì)胞的研究。而從2006年開始，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，可以運(yùn)用迂回戰(zhàn)術(shù)來(lái)繞開這一倫理障礙。日本一個(gè)由京都大學(xué)教授山中伸彌領(lǐng)導(dǎo)的小組研究發(fā)現(xiàn)，從任何人身上提取一個(gè)皮膚細(xì)胞，擦掉其作為皮膚細(xì)胞的生長(zhǎng)痕跡，能將其還原為胚胎期的空白狀態(tài)——實(shí)質(zhì)上是把它改造成了一個(gè)胚胎干細(xì)胞，而且不牽涉復(fù)雜的道德起源問(wèn)題。這種頗具可塑性的細(xì)胞被稱為“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞”（iPS），能夠在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中，在研究人員小心翼翼的操作下，再輔以適當(dāng)?shù)囊?，生成心肌、大腦神經(jīng)或可用胰島素泵泵入體內(nèi)的胰細(xì)胞。

將這些療法用于人體的探索之路剛起步時(shí)有過(guò)一些失誤。2009年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一例胚胎干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，其中包括把用干細(xì)胞培育而成的神經(jīng)細(xì)胞植入癱瘓病人體內(nèi)，以恢復(fù)其脊柱神經(jīng)的功能。最初是在小鼠身上做試驗(yàn)，誰(shuí)知植入小鼠體內(nèi)的細(xì)胞形成了腫塊，甚是令人擔(dān)憂。雖然這些腫塊并非腫瘤，但足以引起人們對(duì)于該療法安全性的警覺(jué)，F(xiàn)DA遂叫停了試驗(yàn)。雖然試驗(yàn)后又重啟，可開展此項(xiàng)研究的那家公司最終決定停止研究。

在經(jīng)過(guò)多年的研究和實(shí)踐之后，如今科學(xué)家正準(zhǔn)備試驗(yàn)的是，心臟病發(fā)作后，干細(xì)胞能否轉(zhuǎn)變?yōu)樾募?，以取代壞死的組織;或者是，注入Ⅰ型糖尿病患者體內(nèi)的新細(xì)胞，能否取代無(wú)法產(chǎn)生足量胰島素的胰細(xì)胞，來(lái)行使這項(xiàng)功能。諸如此類。研究者甚至希望有朝一日能借助由干細(xì)胞培育的新的神經(jīng)元來(lái)治療帕金森等腦部疾病，這些神經(jīng)元可替代腦部受損的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)——正是后者的受損，導(dǎo)致患者不由自主地顫抖。

“借助干細(xì)胞，我們現(xiàn)在能夠從病因入手尋求療法，而非簡(jiǎn)單地頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳。”迪帕克·斯里瓦斯塔瓦說(shuō)道，他是加州格萊斯頓研究所羅登貝瑞干細(xì)胞中心主任，也是加州大學(xué)舊金山分校的一名教授。

干細(xì)胞不僅能夠取代病患細(xì)胞，催生很多新療法，它們還為研究各種病癥提供了一種極為重要的方法。此前，由于科學(xué)家們沒(méi)有太多的活體細(xì)胞用于研究，在這方面一直沒(méi)取得什么進(jìn)展。如今美國(guó)的一些實(shí)驗(yàn)室正在孵化所謂的“迷你腦”，它由數(shù)萬(wàn)個(gè)培育自iPS細(xì)胞的腦細(xì)胞構(gòu)成，用作研究從孤獨(dú)癥到精神分裂癥等精神疾病的模型。在某一領(lǐng)域內(nèi)，有些療法并沒(méi)有如醫(yī)生料想的那樣取得廣泛成功，但這方面的學(xué)問(wèn)能夠推動(dòng)新的療法產(chǎn)生。

每個(gè)星期三是杰布·德容飼喂300個(gè)“迷你腦”的日子。這位哥倫比亞大學(xué)分子療法方向的博士后，每次都要先清理每個(gè)球狀腦組織過(guò)去一周產(chǎn)生的廢棄物。他小心翼翼地用一根吸液管將只有幾微米大小的廢棄物吸出，唯恐把各個(gè)“迷你腦”的細(xì)胞弄混了，然后滴入粉里透橙的液體食物，這種液體里面含有生長(zhǎng)因子、養(yǎng)分、葡萄糖以及能合成蛋白質(zhì)的氨基酸。一趟下來(lái)，德容要忙活好幾個(gè)小時(shí)。

“迷你腦”大小介于一粒罌粟子和一顆胡椒籽之間，它們躺在一個(gè)神經(jīng)精神學(xué)實(shí)驗(yàn)室特制的冰盒底部，肉眼幾乎看不見(jiàn)。由iPS細(xì)胞培育而成的它們，能為人類提供第一扇窗口，來(lái)了解精神疾病發(fā)生時(shí)到底是哪里出了問(wèn)題。

人類對(duì)于精神疾病的治療依然遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他疾病的主要原因在于，想要獲取活體大腦用于試驗(yàn)幾乎是不可能的。神經(jīng)學(xué)家只好拿小鼠大腦或去世的精神病患者的大腦組織切片作為替代品，來(lái)獲取第一手?jǐn)?shù)據(jù)?，F(xiàn)在，哥倫比亞大學(xué)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”主管、督導(dǎo)德容的“迷你腦”項(xiàng)目的桑德爾·馬克斯，希望這個(gè)項(xiàng)目能促成一項(xiàng)突破性研究，讓人類首次利用干細(xì)胞來(lái)發(fā)現(xiàn)并試驗(yàn)精神疾病的新療法。

迄今為止，這種“迷你腦”包含了與任何人類細(xì)胞DNA中相同的兩萬(wàn)個(gè)基因，而且能制造出任何腦細(xì)胞能夠制造的全部重要蛋白質(zhì)——由于它們?nèi)狈σ徽麄€(gè)大腦的所有構(gòu)造，馬克斯和德容更傾向于管它們叫“類器官”。德容照料的這些球狀腦組織，均是從阿米什社區(qū)居民（注：阿米什人是新教的一個(gè)信徒分支，以拒絕現(xiàn)代設(shè)施，過(guò)簡(jiǎn)樸生活而聞名）身上提取細(xì)胞，制成iPS細(xì)胞后再培育而成的。這些居民當(dāng)中有些是健康人，其他人則因受一種罕見(jiàn)的遺傳性腦部疾病影響，有自閉癥譜系障礙、智力低下和癲癇發(fā)作等癥狀。而將干細(xì)胞培育成類腦器官，就是為了研究這種遺傳偏差到底如何影響了正常的腦部發(fā)育?！艾F(xiàn)在我們可以在實(shí)驗(yàn)室里研究和觀察腦細(xì)胞是如何生長(zhǎng)和發(fā)育的?！钡氯菡f(shuō)。當(dāng)下，他和他的團(tuán)隊(duì)正在研究類器官重復(fù)人的實(shí)際病程時(shí)，兩者到底如何相似，以期能夠利用這些“迷你腦”，最終制造出有效消除基因變異影響的藥物來(lái)。

再造人體組織和部分器官來(lái)替代病患部分，科學(xué)家在這方面也取得了進(jìn)展。例如，氣管或尿道遭腫瘤摧毀的癌癥病人，能利用自身的細(xì)胞生長(zhǎng)出新的來(lái)，從而降低了器官移植引發(fā)的排異風(fēng)險(xiǎn)。

“胰島素發(fā)現(xiàn)于1920年，我希望在發(fā)現(xiàn)它100年的時(shí)候，人們無(wú)需再注射它?！?/p>

——道格拉斯·梅爾頓，哈佛干細(xì)胞研究所

早期有個(gè)治療黃斑變性的試驗(yàn)，完成于2014年。這個(gè)試驗(yàn)顯示，干細(xì)胞療法對(duì)于患者有著積極的效果。得了黃斑變性的患者，其視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞會(huì)逐漸退化，最終使患者失明。在這個(gè)試驗(yàn)中，研究人員從試管嬰兒胚胎中提取胚胎干細(xì)胞，將它們?cè)谝暰W(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行培育后，再移植到患者眼中，以取代他們已經(jīng)失能的視網(wǎng)膜。據(jù)報(bào)道，將近兩年之后，為數(shù)不多的試驗(yàn)參與者中——他們?cè)谠囼?yàn)之初便被認(rèn)定為失明——逾半數(shù)人的視力有所改善。

各種療法也開始借助iPS技術(shù)，用成人細(xì)胞充當(dāng)胚胎細(xì)胞，此舉也規(guī)避了附著在真正胚胎細(xì)胞上的倫理問(wèn)題。

這一過(guò)程對(duì)于人體心臟的康復(fù)來(lái)說(shuō)尤為重要。成人的心肌細(xì)胞不再分裂，或者說(shuō)極少分裂，這意味著心臟組織在受損時(shí)（就像心臟病發(fā)作時(shí)那樣）不會(huì)再生，而是會(huì)變?yōu)轳：劢M織，妨礙心臟泵血。加州格萊斯頓研究所的斯里瓦斯塔瓦發(fā)現(xiàn)，一個(gè)正在發(fā)育中的胎兒，其心肌細(xì)胞會(huì)很活躍地分裂，以長(zhǎng)成心臟。他把在此過(guò)程中被開啟的四個(gè)基因隔離起來(lái)，在胎兒出生時(shí)把它們關(guān)閉，以阻止心肌細(xì)胞繼續(xù)分裂。等把這些基因移植到健康成人的心肌細(xì)胞中之后再重啟它們，如此一來(lái)，心肌細(xì)胞又可以再次分裂了。而胚胎基因即使是被移植到瘢痕心臟組織中，重啟之后也能促使心肌細(xì)胞進(jìn)行分裂，生成新的肌肉?！霸谠煳镏鞯墓ぞ呦淅?，到底是哪種工具被用于胚胎期心臟的形成，這一點(diǎn)我們總算是弄明白了?！彼f(shuō)，“然后，我們?cè)诔扇梭w內(nèi)將同樣的（遺傳）信息重新排列，這樣重新編程后，細(xì)胞再次分裂，長(zhǎng)出新的心肌。”

斯里瓦斯塔瓦表示，這種方法不僅可用于生成新的心肌，而且也可能生成其他類型的細(xì)胞。2016年底，他參與成立了生物制藥公司Tenaya Therapeutics，對(duì)這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行完善。現(xiàn)在公司正準(zhǔn)備運(yùn)用該技術(shù)對(duì)病人進(jìn)行試驗(yàn)治療。

在美國(guó)，此類基于干細(xì)胞的生物科技公司正如雨后春筍般冒出，它們主攻不同類型的病癥。在馬薩諸塞州劍橋市的生物科技公司Semma Therapeutics，哈佛干細(xì)胞研究所的聯(lián)合負(fù)責(zé)人道格拉斯·梅爾頓正在研究一種新方法，可以從像他兩個(gè)孩子那樣的Ⅰ型糖尿病患者身上獲取細(xì)胞，然后將它們改造成一種可用胰島素泵泵入體內(nèi)的胰細(xì)胞。他的最新研究顯示，這種產(chǎn)自iPS細(xì)胞的細(xì)胞，能夠監(jiān)測(cè)血糖的波動(dòng)水平并對(duì)其作出反應(yīng)，而且能有效地測(cè)量出它們到底分泌了多少胰島素。不過(guò)對(duì)于Ⅰ型糖尿病來(lái)說(shuō)，這種方法并不能確保萬(wàn)事大吉，因?yàn)榛颊叩拿庖呦到y(tǒng)會(huì)攻擊泵入的胰細(xì)胞。所以梅爾頓和Semma的同事們研究出一種方法，將新分裂的、可分泌胰島素的胰細(xì)胞用一種可“溜過(guò)”免疫系統(tǒng)的薄膜保護(hù)起來(lái)，使其免受傷害。梅爾頓希望在接下來(lái)的兩年里，能對(duì)其研發(fā)的泵入系統(tǒng)，以及用干細(xì)胞制成的可分泌胰島素的胰細(xì)胞進(jìn)行測(cè)試。

與許多新興科技一樣，干細(xì)胞技術(shù)所代表的療法在開發(fā)過(guò)程中也潛藏著陰暗面。2017年，美國(guó)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道了一項(xiàng)研究。在這項(xiàng)研究中，研究者從黃斑變性患者身上的脂肪細(xì)胞中提取干細(xì)胞，培育成視網(wǎng)膜細(xì)胞后再移植給患者，以治療此病?？墒牵?名參與此項(xiàng)研究的患者在接受治療后視力嚴(yán)重受損，研究也被叫停。此后的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，志愿者向開展研究的公司都交了錢，作為試驗(yàn)性治療的費(fèi)用，這可不符合臨床試驗(yàn)的做法。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)研究在招募志愿者和告知志愿者試驗(yàn)情況等方面，均存在著不規(guī)范的地方。志愿者到底被移植了哪種類型的細(xì)胞也存疑待查。

?? 2018年9月4日，神經(jīng)生物學(xué)家徐斌（音）、桑德爾·馬克斯、杰布·德容（左起）在檢查培育中的“迷你腦”。

一開始，對(duì)于要利用自身的干細(xì)胞來(lái)治療腹中胎兒的甲型地中海貧血癥，由此成為全球首個(gè)這么做的孕婦，奧巴爾是有些害怕的，可當(dāng)她看到輸血過(guò)程時(shí)就放心了?！拔以谝曨l中看到了干細(xì)胞機(jī)器，還看到了白色圓點(diǎn)，這些白色圓點(diǎn)就是我的干細(xì)胞。”她的女兒接受了5次輸血，都是通過(guò)奧巴爾的腹部注射到臍靜脈上?！拔铱戳苏麄€(gè)過(guò)程，就是覺(jué)到很震驚，這真的很酷！”她說(shuō)。

對(duì)于奧巴爾來(lái)說(shuō)，只要能根治女兒的病，成為首個(gè)“吃螃蟹者”的風(fēng)險(xiǎn)值得去冒。這個(gè)療法似乎也確實(shí)有效：醫(yī)生曾警告說(shuō)，她的女兒剛出生時(shí)可能會(huì)全身發(fā)青，看上要去比一般的新生兒虛弱。不過(guò)，她的女兒不僅撐過(guò)了10個(gè)月的妊娠期，而且在2018年2月1日出生后的第一聲啼哭也很響亮，這讓奧巴爾那顆懸著的心立刻放松下來(lái)。雖然在以后的日子里，這個(gè)名叫埃莉安娜的孩子會(huì)因?yàn)槟锾ダ锏牟《@示出一些發(fā)育遲緩的跡象，但奧巴爾和康斯坦丁諾對(duì)于孩子的將來(lái)抱定了樂(lè)觀的態(tài)度。

麥肯齊開展的這項(xiàng)干細(xì)胞試驗(yàn)具有歷史性意義。就目前而言，它對(duì)科學(xué)界的影響尚不明確，但嬰兒的名字已經(jīng)反映出她對(duì)這個(gè)家庭的意義所在。奧巴爾說(shuō)：“我想給她起一個(gè)能表示她是一名斗士，不屈不撓地進(jìn)行抗?fàn)幍拿??！笔状芜M(jìn)行子宮內(nèi)輸血時(shí)，一位值班護(hù)士名叫埃莉安娜。奧巴爾得知，這個(gè)名字的意思是“上帝已回應(yīng)”?！熬褪撬耍　彼f(shuō)。

[譯自美國(guó)《時(shí)代周刊》]

干細(xì)胞研究進(jìn)展

醫(yī)生正在利用母親的干細(xì)胞來(lái)治療胎兒的血液疾病，這些血液疾病往往會(huì)導(dǎo)致死胎。醫(yī)生是這樣開展治療的：