5例子宮腺肉瘤病例分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)△

邢娟，周穎，申震，張雪芬，吳大保

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥2300010

子宮肉瘤是一組起源于子宮平滑肌組織、子宮間質(zhì)、子宮內(nèi)組織或子宮外組織的惡性腫瘤，根據(jù)其起源可分為子宮平滑肌肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、子宮腺肉瘤及癌肉瘤。其中子宮腺肉瘤較罕見，占子宮肉瘤患者的8%，占子宮惡性腫瘤患者的0.2%[1]。子宮腺肉瘤的病理特征為由良性上皮和惡性間質(zhì)組成[2]。目前，針對這種罕見腫瘤尚缺乏充分的研究數(shù)據(jù)。該腫瘤缺乏特異性診斷方法和治療規(guī)范。本研究對2010—2017年中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的5例子宮腺肉瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討子宮腺肉瘤患者的臨床特征、病理特點、治療及預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月至2017年12月于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的5例子宮腺肉瘤患者的臨床資料。5例患者的年齡為15～70歲，中位年齡為58歲；絕經(jīng)前1例，絕經(jīng)后4例；絕經(jīng)時間為4～24年；5例患者均有不規(guī)則陰道出血，其中絕經(jīng)后陰道出血4例，經(jīng)期延長且月經(jīng)量多1例；下腹墜痛3例；有下腹部包塊3例。2例絕經(jīng)患者絕經(jīng)前有子宮內(nèi)膜異位癥病史。所有患者術(shù)前均進(jìn)行常規(guī)婦科體檢及B超檢查，5例患者B超檢查結(jié)果均提示子宮占位性病變。手術(shù)前，3例患者行診斷性刮宮，2例患者行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮且病理活檢初步診斷為子宮惡性腫瘤。5例患者均根據(jù)術(shù)后病理檢查確診為子宮腺肉瘤。參照2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，5例子宮腺肉瘤患者的病理分期分別為Ⅰa期1例、Ⅰb期2例、Ⅰc期2例。

1.2 治療方法

5例患者均行手術(shù)治療，其中4例絕經(jīng)患者行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)；1例患者的年齡為15歲，保留卵巢，行全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。4例術(shù)后補(bǔ)充吉西他濱+多西他賽[1]化療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價方法

統(tǒng)計子宮腺肉瘤患者的臨床特征（年齡、病理分期、腫瘤直徑）、主要輔助檢查、治療方案，分析其病理特點，篩選病理高危因素。所有患者均根據(jù)術(shù)后病理檢查確診，病理檢查結(jié)果中若存在肉瘤過度生長、腫瘤侵犯子宮深肌層、腫瘤細(xì)胞異源性分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤中任意一項則證明存在病理高危因素；臨床特征中腫瘤直徑﹥5 cm、病理分期為Ⅲ～Ⅳ期、年齡﹤18歲納入存在子宮腺肉瘤高危因素范疇。

1.4 隨訪

門診定期復(fù)查及電話隨訪至2018年1月，5例子宮腺肉瘤患者中4例未復(fù)發(fā)；1例無高危因素，門診及電話隨訪1年后失訪。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征及病理特點

5例子宮腺肉瘤患者術(shù)后病理大體可見子宮或子宮頸增大，息肉狀物充滿子宮腔，腫瘤表面較光滑，切面魚肉狀，色灰紅、質(zhì)脆。顯微鏡下可見腫瘤存在由良性腺上皮及肉瘤間質(zhì)組成的“袖口”狀結(jié)構(gòu)，以肉瘤成分為主，2例浸潤肌層﹥1/2，2例腫瘤細(xì)胞向橫紋肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞異源性分化。4例行經(jīng)腹全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)的患者中，1例患者術(shù)后病理提示腫瘤細(xì)胞異源性分化，腫瘤直徑為6 cm；2例患者術(shù)后病理提示腫瘤侵犯深肌層，腫瘤直徑分別為8、10 cm；1例患者無病理高危因素，腫瘤直徑為5 cm。1例行經(jīng)腹全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)的患者，術(shù)后病理提示腫瘤細(xì)胞異源性分化，直徑7 cm。5例患者中4例存在子宮腺肉瘤高危因素（表1）。

2.2 主要輔助檢查

5例患者均行病理活檢并初步診斷為子宮惡性腫瘤，所有患者均進(jìn)行糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）檢查，結(jié)果均﹤35 U/ml。3例患者進(jìn)行血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）檢測，結(jié)果均﹥200 IU/L（正常值為91～180 IU/L）。5例患者均接受彩超檢查，腫塊邊界清晰3例，不清晰2例；腫塊位于子宮腔4例，位于子宮頸1例；腫塊內(nèi)部低回聲3例，較高回聲2例。4例患者行磁共振檢查，均未提示存在明顯的子宮外及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

表1 5例子宮腺肉瘤患者的臨床特征及病理高危因素

2.3 治療方案

5例子宮腺肉瘤患者中，1例病理分期為Ⅰa期，行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后未化療（術(shù)后1年未復(fù)發(fā)，失訪）；2例病理分期為Ⅰb期，其中1例行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)且術(shù)后行吉西他濱+多西他賽化療3次，1例行全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)且術(shù)后行吉西他濱+多西他賽化療5次；2例病理分期為Ⅰc期，均行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后均行吉西他濱+多西他賽化療4次。

3 討論

子宮腺肉瘤是罕見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，惡性程度較低。1974年，Clement和Scully[4]首次將其描述為由良性腺體和惡性間質(zhì)構(gòu)成的混合性腫瘤。該病好發(fā)于絕經(jīng)后女性，20世紀(jì)70年代至90年代發(fā)病達(dá)高峰。研究顯示，51.5%的子宮腺肉瘤患者年齡分布在40～65歲，38.4%的患者年齡大于65歲，40歲以下的患者約10%[5]。近年來，該病發(fā)病呈年輕化趨勢[6]。本研究顯示，5例子宮腺肉瘤患者中1例患者的年齡為15歲，4例原發(fā)于子宮腔，1例原發(fā)于子宮頸。

子宮腺肉瘤缺乏特異性臨床表現(xiàn)，主要癥狀為陰道出血（76%）、下腹痛（5%）、子宮脫垂相關(guān)癥狀（4%）和陰道分泌物異常（2%），常見體征為腫物脫出至宮頸口或陰道內(nèi)（53%）、子宮增大（39%）和盆腔包塊（5%）[2]。本研究中5例患者的主訴均有不規(guī)則陰道出血，其中3例有下腹部包塊。大多數(shù)子宮腺肉瘤患者術(shù)前通過婦科體檢、影像學(xué)檢查、診斷性刮宮或?qū)m腔鏡檢查可初步診斷為子宮惡性腫瘤，但由于該病的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)與子宮內(nèi)膜癌難以鑒別，且缺乏特異性腫瘤標(biāo)志物，故初步診斷的誤診率較高，確診還需根據(jù)術(shù)后病理檢查，子宮腺肉瘤的特征性顯微鏡下病理表現(xiàn)為致密的基質(zhì)細(xì)胞環(huán)繞腺體形成特征性“袖口”狀結(jié)構(gòu)[7]。病理是否存在腫瘤細(xì)胞異源性分化、肉瘤過度生長、深肌層侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或脈管浸潤以及腫瘤壞死，是子宮腺肉瘤的病理高危因素[8-9]。10%的子宮腺肉瘤內(nèi)有橫紋肌細(xì)胞、性索間質(zhì)細(xì)胞、軟骨肉瘤成分、脂肪肉瘤成分及平滑肌肉瘤成分等異源性成分，該類高危因素被定義為腫瘤細(xì)胞異源性分化。8%無腺體成分的高級腺肉瘤被定義為肉瘤過度生長，部分腫瘤侵犯超過1/2子宮肌層即為深肌層侵犯，還有部分患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤和腫瘤壞死等高危因素[10]。腫瘤大體病理病灶可填滿整個子宮腔，甚至可脫出宮頸口，通常為質(zhì)軟息肉狀物，一般發(fā)生于子宮內(nèi)膜，也可發(fā)生于子宮肌層，病灶直徑為1～17 cm，平均直徑為5 cm[2]。本研究中5例患者的腫瘤直徑分別為5、6、7、8、10 cm，平均直徑為7.2 cm，顯微鏡下病理均見特征性“袖口”狀結(jié)構(gòu)。文獻(xiàn)報道，有部分患者因誤診為子宮肌瘤等疾病，接受子宮切除術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)病理檢查獲得最終診斷。近年來，建議對考慮子宮內(nèi)膜病變的患者盡量常規(guī)行經(jīng)陰道超聲檢查[11]，大多數(shù)超聲檢查可發(fā)現(xiàn)子宮腔有較大范圍實性腫物，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清晰，腫塊內(nèi)部呈不均質(zhì)中低回聲；也可行磁共振成像，表現(xiàn)為病灶T1加權(quán)成像（T1W1）低信號，T2加權(quán)成像（T2W1）不均勻稍高信號，增強(qiáng)掃描后早期明顯強(qiáng)化[12]。結(jié)合診斷性刮宮或?qū)m腔鏡檢查取得病理活檢來提高初步診斷的準(zhǔn)確率。本研究中5例患者均接受彩超檢查，腫塊邊界清晰3例，不清晰2例；腫塊位于子宮腔4例，位于子宮頸1例。雖然本研究中3例患者術(shù)前血清LDH水平升高，但LDH并非是特異性腫瘤標(biāo)志物。

子宮腺肉瘤的發(fā)生可能與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)[13]，部分膀胱[14]、腎臟[15]及肝臟[16]腺肉瘤患者有子宮內(nèi)膜異位癥病史。子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展為子宮惡性腫瘤的機(jī)制尚不清楚，雜合性丟失（loss of heterozygosity，LOH）是目前生物學(xué)領(lǐng)域研究抑癌基因染色體位點的重要手段之一，在子宮內(nèi)膜異位癥的異位內(nèi)膜組織DNA微衛(wèi)星研究中，染色體的LOH發(fā)生率不容忽視[17]，進(jìn)而推測LOH在子宮內(nèi)膜異位癥惡變過程中起重要作用。另外，Bcl-2基因是重要的促凋亡基因，在子宮內(nèi)膜異位癥組織中Bcl-2蛋白表達(dá)缺少周期性變化，可能導(dǎo)致異位內(nèi)膜抗凋亡能力增強(qiáng)。有研究證實免疫功能受損及慢性炎性反應(yīng)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-8及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），可促使異位內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)生不典型增生，故免疫功能受損可能是子宮內(nèi)膜異位癥惡變的癌前病變。子宮內(nèi)膜異位癥是子宮內(nèi)膜癌的高危因素，也可能是子宮腺肉瘤的危險因素。Akhavan等[18]曾報道1例乳腺癌患者接受雌激素激動劑他莫昔芬治療10年后發(fā)生子宮腺肉瘤的病例，他莫昔芬可能是子宮腺肉瘤的危險因素，但也有研究表明他莫昔芬與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生更緊密[19]。本研究5例患者中即有2例存在子宮內(nèi)膜異位癥病史。

子宮腺肉瘤缺乏典型的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，最常見的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物是CD10（71%）和WT1（79%），雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progestogen receptor，PR）的免疫組織化學(xué)染色程度在15%～95%時變化很大，但ER和PR的表達(dá)與肉瘤過度生長有關(guān)[20]，然而本研究中1例患者肉瘤過度生長但ER、PR表達(dá)均陰性，ER和PR作為子宮腺肉瘤特異性免疫標(biāo)志物尚未得到認(rèn)可。研究顯示，72%的子宮腺肉瘤患者中可見人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白（phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）通路發(fā)生突變[21]，PTEN基因產(chǎn)物蛋白具有脂質(zhì)磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性，PTEN主要通過其脂質(zhì)磷酸酶活性作用于AKT下游的靶分子PI3K，阻斷AKT/PI3K通路，從而實現(xiàn)抑癌作用。PTEN基因突變可能是導(dǎo)致子宮腺肉瘤發(fā)病的分子機(jī)制，可根據(jù)該分子機(jī)制進(jìn)行更深入的研究來發(fā)掘可能的治療靶點。

子宮腺肉瘤患者以手術(shù)治療為主，推薦全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)[10]。本研究5例患者中4例行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)，1例行全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。普遍建議對有生育需求、無高危因素（是否有高危因素，需要進(jìn)行相應(yīng)的評估）的年輕患者進(jìn)行相應(yīng)的評估后可考慮行單純的腫瘤切除術(shù)，術(shù)后密切隨訪，如術(shù)后存在病理高危因素，則在患者生育后行預(yù)防性全子宮切除術(shù)治療以減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[22]。另外，由于該病淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率非常低（0～6.5%），不推薦行淋巴結(jié)清掃，除非有明確的證據(jù)表明存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[23]。該病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移常局限于盆腔、腹腔，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率僅為2%。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療包括手術(shù)切除病灶和（或）全身化療，也可以考慮激素治療。特別指出，如復(fù)發(fā)表現(xiàn)為孤立的病灶，推薦手術(shù)切除，適當(dāng)輔助化療[1]。因放療的并發(fā)癥較嚴(yán)重且對晚期患者生存率無明顯改善，故不提倡放療。

Clement和Scully[2]的研究顯示，100例子宮腺肉瘤患者的5年生存率為60.2%，中位生存時間為5.9年，約1/3的患者會在10年內(nèi)復(fù)發(fā)，故該病需長期隨訪。研究顯示，病理分期、是否存在腫瘤細(xì)胞異源性分化、肉瘤過度生長、子宮深肌層侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤及腫瘤壞死等病理高危因素，以及原發(fā)腫瘤大小、種族和年齡的差異均影響預(yù)后[8]。本研究中5例患者除1例失訪外其他患者均未復(fù)發(fā)，但由于研究對象較少，尚不能準(zhǔn)確評估該病的預(yù)后及復(fù)發(fā)。病理分期為Ⅲ～Ⅳ期、存在任意一項病理高危因素、年齡﹤18歲的患者，術(shù)后進(jìn)行輔助化療可能有效，復(fù)發(fā)患者除手術(shù)及化療外還可聯(lián)合貝伐珠單抗治療[24]，但目前尚不建議對子宮腺肉瘤患者行輔助化療[25]。

綜上所述，子宮腺肉瘤為低度惡性子宮腫瘤，發(fā)病率較低，但該病缺乏特性腫瘤標(biāo)志物和臨床表現(xiàn)，誤診率高，目前該病的診斷和治療尚未規(guī)范統(tǒng)一。近年來，由于該病發(fā)病年輕化導(dǎo)致部分患者喪失生育能力，亟待通過積累和研究更多的病例進(jìn)行臨床觀察并總結(jié)，積極尋找特異性腫瘤標(biāo)志物，規(guī)范診治流程，減少誤診、漏診，根據(jù)患者特點制定個體化治療方案。