青年乳腺癌患者的臨床特征及分子分型分析

侯曉峰，于晶晶#，張?zhí)旃聲鴱?qiáng)，呂英淑，汪風(fēng)勃，于雷，董睿

邢臺(tái)市第三醫(yī)院1腺體外科，2彩超室，河北邢臺(tái)054000

3河北省邢臺(tái)縣西黃村中心衛(wèi)生院，河北邢臺(tái)054010

4河北省邢臺(tái)市南和縣郝橋中心衛(wèi)生院，河北邢臺(tái)054400 0

與歐美等國家相比，中國乳腺癌患者的發(fā)病年齡普遍年輕5～10歲。亞洲國家的乳腺癌發(fā)病率低于歐美國家，但年輕乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的9.5%～12.0%[1]。目前，乳腺癌的發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注青年人群的乳腺癌發(fā)生發(fā)展情況，以及青年乳腺癌患者的生物學(xué)特征。本研究回顧性分析128例青年乳腺癌患者（≤35歲）的臨床資料，探討青年乳腺癌患者的臨床特征及分子分型情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年9月至2016年6月邢臺(tái)市第三醫(yī)院收治的青年乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性患者，年齡≤35歲；②術(shù)后病理證實(shí)為乳腺癌；③均完整切除腫瘤；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①拒絕手術(shù)治療；②合并其他器官惡性腫瘤的患者。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入128例青年乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者，作為青年組，平均年齡（32.0±2.6）歲；有婚史113例，無婚史15例；妊娠期乳腺癌3例，哺乳期乳腺癌2例。回顧性分析同期本院收治的中老年乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性患者，年齡﹥35歲；②術(shù)后病理證實(shí)為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①拒絕手術(shù)治療；②合并其他器官惡性腫瘤的患者。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入130例中老年乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者，作為中老年組，平均年齡（48.0±2.4）歲。

1.2 治療方法

兩組患者均行乳腺癌切除術(shù)。根據(jù)患者的臨床分期和術(shù)后病理情況，行內(nèi)分泌治療、放化療聯(lián)合靶向治療等。青年組乳腺癌患者中，除3例妊娠期患者未接受化療外，其余患者均接受化療；化療結(jié)束后，依據(jù)免疫組織化學(xué)染色結(jié)果，行內(nèi)分泌治療和分子靶向治療；所有患者均接受放療，患者耐受性均良好。中老年組患者中，除5例患者合并多種基礎(chǔ)疾病，考慮老年高齡及患者意愿，未接受化療，而依據(jù)免疫組織化學(xué)染色結(jié)果接受內(nèi)分泌治療外，其余患者均接受化療，其中8例患者因無法耐受化療不良反應(yīng)而終止，改為內(nèi)分泌治療。中老年組患者接受內(nèi)分泌治療期間，骨痛不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，但給予對(duì)癥處理及預(yù)防性治療后，耐受性均良好。

1.3 資料收集

記錄并比較兩組患者腫瘤直徑、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、Ki-67陽性表達(dá)率、組織學(xué)分級(jí)等臨床特征。臨床分期依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）和2004年美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）[2-3]制訂的乳腺癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 分子分型標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2010年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）[4]和美國病理醫(yī)師學(xué)院（College of American Pathologists，CAP）[5]聯(lián)合制定的乳腺癌雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）檢測(cè)指南，以及2011年《St.Gallen國際早期乳腺癌初級(jí)治療專家共識(shí)》[6]乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的分子分型，具體分為4種類型：①Luminal A型（ER+/PR+，HER2-，Ki-67﹤14%）；②Luminal B型（ER+/PR+，HER2-，Ki-67≥14% 或 ER+/PR+，HER2+，任何Ki-67）；③HER2過表達(dá)型（ER-/PR-，HER2+，任何Ki-67）；④三陰性乳腺癌（ER-/PR-，HER2-，任何Ki-67）。比較青年組和中老年組乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者分子分型的差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征的比較

青年組和中老年組乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者腫瘤直徑、臨床分期情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和Ki-67陽性表達(dá)率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）；但兩組患者組織學(xué)分級(jí)，ER、PR和HER2表達(dá)情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表1）

表1 青年組和中老年組乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者基本臨床特征的比較

2.2 分子分型情況的比較

青年組乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達(dá)型和三陰性乳腺癌分子分型情況與中老年組患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.023，P﹥0.05）。（表2）

表2 青年組和中老年組乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的分子分型情況

3 討論

多種致癌因素的協(xié)同作用可誘發(fā)乳腺癌，其發(fā)生發(fā)展過程較為復(fù)雜。研究顯示，年齡是乳腺癌最重要的危險(xiǎn)因素之一[7]。目前，針對(duì)青年乳腺癌患者的危險(xiǎn)因素、臨床特征及全面治療方法的研究越來越多[8-9]。研究顯示，青年乳腺癌病情進(jìn)展的速度快，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早且轉(zhuǎn)移率高[10]。

近年來，眾多學(xué)者開始關(guān)注不同分子分型乳腺癌患者的預(yù)后情況。Carey等[11]對(duì)496例乳腺癌患者進(jìn)行8～12年的隨訪，結(jié)果顯示，HER2過表達(dá)型、三陰性乳腺癌患者的預(yù)后較差，Luminal A型乳腺癌患者的預(yù)后最好。Ihemelandu等[12]對(duì)不同分子分型的乳腺癌患者中位生存期進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，Luminal B型乳腺癌患者中位生存期最長（77.6個(gè)月），而三陰性乳腺癌患者的中位生存期最短（63.3個(gè)月）。王嬌等[13]研究認(rèn)為，Luminal A型乳腺癌預(yù)后最好，三陰性乳腺癌的預(yù)后最差。本研究結(jié)果顯示，青年組與中老年組乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達(dá)型和三陰性乳腺癌等分子分型無差異，但青年組乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的Ki-67陽性表達(dá)率≥14%的比例高于中老年組患者，表明Ki-67陽性表達(dá)率≥14%可能是青年乳腺癌高侵襲性的關(guān)鍵因素之一。多項(xiàng)研究顯示，Ki-67高表達(dá)的乳腺癌患者侵襲性和惡性程度均較高，預(yù)后不良[11-12]。評(píng)估乳腺癌患者的分子分型為制訂合理的個(gè)體化治療方案提供參考，也為評(píng)估患者的預(yù)后提供了重要的理論依據(jù)[14]。研究顯示，年齡≤40歲的乳腺癌患者Ki-67的表達(dá)水平較高，并與腫瘤直徑及患者的預(yù)后呈正相關(guān)，Ki-67的表達(dá)水平≥15%可能提示預(yù)后較差[15]。此外，多數(shù)三陰性乳腺癌患者Ki-67表達(dá)水平較高，預(yù)后不佳[16-17]。HER2陰性的乳腺癌患者，Ki-67高表達(dá)提示預(yù)后較差，而ER和PR陽性乳腺癌患者，不管Ki-67表達(dá)如何，青年組乳腺癌患者的預(yù)后均比中老年組患者更差[18]。研究發(fā)現(xiàn)，與中老年乳腺癌患者比較，青年乳腺癌患者盡管分子分型屬于激素受體陽性型，但仍具有無復(fù)發(fā)生存時(shí)間短、高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后較差的特點(diǎn)[19]。檢測(cè)Ki-67的表達(dá)水平，分析其增殖指數(shù)與臨床特征和分子分型的關(guān)系有重要意義。研究顯示，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑較大的青年乳腺癌患者中，Ki-67增殖指數(shù)較高，預(yù)后較差[20]。因此，可通過檢測(cè)Ki-67的表達(dá)水平來評(píng)估乳腺癌患者的預(yù)后。

目前，青年乳腺癌的發(fā)病率逐漸升高，其病理類型惡性程度更高，預(yù)后更差，患者越年輕復(fù)發(fā)窗口期就越長；同時(shí)，青年乳腺癌患者對(duì)性生活、生育后代、骨健康等的生活質(zhì)量要求更高，青年乳腺癌一直是臨床治療的難點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，青年組和中老年組乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者腫瘤直徑、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和Ki-67水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要原因可能包括以下3個(gè)方面：①青年女性體內(nèi)內(nèi)源性雌激素水平較高，腫瘤組織生長迅速；②乳腺腺體組織致密，腫塊容易漏診，且青年組部分患者合并妊娠、哺乳等，忽視了乳腺腫塊；③部分臨床醫(yī)師對(duì)青年乳腺癌的重視程度不夠，從而延誤診斷和治療。

綜述所述，青年乳腺癌患者的腫瘤直徑較大，病理分期較晚，Ki-67陽性表達(dá)率≥14%的比例較高，但與中老年乳腺癌患者的分子分型無明顯差異，應(yīng)早期篩查并給予積極治療。