鉑類化療藥物對進(jìn)展期三陰性乳腺癌的臨床療效及與BRCA基因突變的關(guān)系

王楠，李鹍，李惠平，宋國紅，邸立軍，姜晗昉，劉笑然，孔維垚

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142 0

三陰性乳腺癌是乳腺癌的一種特殊亞型，其雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（pro-gesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均為陰性，其發(fā)病率約占所有乳腺癌的15%[1]。三陰性乳腺癌具有發(fā)病早、侵襲性強(qiáng)、病情進(jìn)展快和預(yù)后差的特點(diǎn)[2-3]，且與激素受體陽性或HER2陽性亞型不同，三陰性乳腺癌無特定的治療靶點(diǎn)，有效的治療方法較少，化療仍是主要的治療方法[4]。三陰性乳腺癌患者乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）或BRCA2的突變率較高。BRCA基因突變可以導(dǎo)致同源重組缺陷，使細(xì)胞不能修復(fù)斷裂的DNA鏈，BRCA基因突變患者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，且多表現(xiàn)為三陰性[5]。研究表明，作用于DNA的藥物，如鉑類化療藥物、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑對BRCA基因突變的三陰性乳腺癌療效較好[4,6-7]。本研究回顧性分析210例進(jìn)展期三陰性乳腺癌患者的臨床資料，分析鉑類化療藥物的臨床療效及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2018年8月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的進(jìn)展期三陰性乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理活檢確診為進(jìn)展期三陰性乳腺癌；②美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分≤2分；③至少接受2個(gè)周期的治療或至少進(jìn)行過1次療效評估；④病灶可測量。依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，共納入210例進(jìn)展期三陰性乳腺癌患者，年齡21～75歲，平均發(fā)病年齡（49.0±9.4）歲；依據(jù)是否接受鉑類化療藥物治療分為治療組（n=86）和對照組（n=124）。兩組患者年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.929，P﹤0.01）；但兩組患者的家族史、病理類型和TNM分期（根據(jù)美國癌癥委員會第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[8]）等基本臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

治療前，對所有患者進(jìn)行影像學(xué)檢查，且每6～12周進(jìn)行一次影像學(xué)評估，如病情變化隨時(shí)進(jìn)行影像學(xué)評估。對照組三陰性乳腺癌患者未接受鉑類化療藥物治療（包括接受紫杉類藥物、蒽環(huán)類藥物、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱、抗血管生成藥物等的單藥或聯(lián)合治療方案），治療組患者接受鉑類化療藥物治療（卡鉑單藥，卡鉑或順鉑與紫杉類藥物、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱或抗血管生成藥物等的聯(lián)合治療方案）。收集兩組患者外周血標(biāo)本，通過二代測序法檢測患者BRCA基因突變情況。

1.3 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[9]評估三陰性乳腺癌患者的腫瘤緩解情況：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），基線病灶長徑總和縮小≥30%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），基線病灶長徑總和至少增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），基線病灶長徑總和縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD。比較兩組患者的臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）和無進(jìn)展生存時(shí)間（progress free survive，PFS），CBR指臨床療效達(dá)到CR、PR或SD，至少維持24周的患者所占百分比；PFS指治療開始至PD或由于任何原因而導(dǎo)致死亡的時(shí)間。按是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、胸壁轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（腦轉(zhuǎn)移患者僅8例，2例接受過鉑類藥物治療，因數(shù)據(jù)有限，故未作分層分析）對三陰性乳腺癌患者進(jìn)行分層，比較含鉑類和不含鉑類化療方案的CBR和PFS情況。此外，比較兩組患者中BRCA基因野生型和突變型患者的CBR和PFS情況。

表1 兩組進(jìn)展期三陰性乳腺癌患者的基本臨床特征

1.4 隨訪方法

采用門診隨訪或電話隨訪對所有三陰性乳腺癌患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間1.7～95.0個(gè)月，平均隨訪時(shí)間（19.8±18.2）個(gè)月，隨訪截止日期為2018年8月31日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存時(shí)間的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三陰性乳腺癌患者的CRB和PFS

治療組患者CBR為51.2%（44/86），與對照組患者的47.6%（59/124）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；且治療組患者的中位PFS為6.7個(gè)月（95%CI：5.2～8.2），與對照組的 5.8個(gè)月（95%CI：4.6～7.0）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。按轉(zhuǎn)移部位對三陰性乳腺癌患者進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示，含鉑類和不含鉑類化療方案治療后不同轉(zhuǎn)移部位三陰性乳腺癌患者的CBR和PFS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表2）。

表2 不同轉(zhuǎn)移部位三陰性乳腺癌患者的CRB和PFS

2.2 BRCA基因野生型和突變型三陰性乳腺癌患者的CRB和PFS

210例三陰性乳腺癌患者中，治療組29例患者檢測過BRCA基因，其中8例為突變型，21例為野生型；對照組中30例患者檢測過BRCA基因，其中6例為突變型，24例為野生型。治療組中，BRCA基因野生型患者CBR為23.8%（5/21），低于BRCA基因突變型患者的87.5%（7/8），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）；且BRCA基因野生型患者的中位PFS為4.5個(gè)月（95%CI：3.2～5.9），短于BRCA基因突變型患者的14.9個(gè)月（95%CI：2.8～27.0），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.609，P﹤0.05）（圖 1）。對照組中，BRCA基因野生型患者CBR為29.2%（7/24），低于BRCA基因突變型患者的83.3%（5/6），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；BRCA基因野生型患者的中位PFS為4.1個(gè)月（95%CI：2.9～5.3），短于BRCA基因突變型患者的6.0個(gè)月（95%CI：4.9～7.1），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.611，P﹥0.05）（圖2）。

圖1 治療組BRCA基因野生型（ n=21）和突變型（ n= 8）三陰性乳腺癌患者的PFS曲線

圖2 對照組BRCA基因野生型（ n=24）和突變型（ n= 6）三陰性乳腺癌患者的PFS曲線

3 討論

三陰性乳腺癌患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為36.3%，2～3年的復(fù)發(fā)率約為27.8%[10]，且術(shù)后2～3年是腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移高峰[11]，包括內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（以肺轉(zhuǎn)移最為常見[12]，其次為肝轉(zhuǎn)移，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移亦較其他亞型常見）和非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移最常見[13-14]）。三陰性乳腺癌患者可同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)器官轉(zhuǎn)移[15]，首次發(fā)病即為多發(fā)轉(zhuǎn)移性的比例達(dá)79.2%[12]。本研究中210例三陰性乳腺癌患者的常見轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)（44.3%）、肺（32.9%）、骨（22.4%），與上述研究結(jié)果基本一致。

BRCA1或BRCA2基因突變與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]，BRCA1基因突變攜帶者在70歲時(shí)的乳腺癌累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約為57%，而BRCA2基因突變攜帶者約為49%[16]。乳腺癌患者三陰性亞型BRCA基因突變頻率高于其他亞型。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院謝云濤研究小組統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中BRCA1或BRCA2基因突變率為5.3%，其中三陰性亞型最高，為11.2%[17]。研究顯示，有乳腺癌或卵巢癌家族史的乳腺癌患者BRCA基因突變的頻率較高，約為12.7%[18]。BRCA基因突變可以導(dǎo)致同源重組缺陷，使細(xì)胞斷裂的DNA鏈修復(fù)受阻，對作用于DNA的藥物更敏感[19-22]。

鉑類化療藥物治療晚期乳腺癌有一定的臨床療效，可損傷腫瘤細(xì)胞的DNA，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞[23]。因此，鉑類藥物在三陰性，尤其是伴BRCA基因突變的乳腺癌患者中療效更好[23-24]。研究表明，采用鉑類化療藥物進(jìn)行新輔助化療，可提高BRCA突變患者的病理學(xué)完全緩解率，從而延長患者總生存時(shí)間[25-26]。TNT研究[7]和 CBCSG006研究[4]結(jié)果顯示，含鉑類藥物的化療方案，治療BRCA基因突變的進(jìn)展期三陰性乳腺癌患者的客觀緩解率和PFS更優(yōu)。本研究結(jié)果顯示，治療組進(jìn)展期三陰性乳腺癌患者的CBR和PFS均優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組BRCA基因突變型患者的CBR、PFS均優(yōu)于野生型，表明BRCA基因突變的進(jìn)展期三陰性乳腺癌患者可以從鉑類化療藥物的治療中獲益，但尚需更長時(shí)間的隨訪以進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，鉑類化療藥物的不良反應(yīng)如骨髓抑制、消化道反應(yīng)等[4]，是否會影響患者的生存獲益也未明確。本研究結(jié)果顯示，鉑類化療藥物在肝轉(zhuǎn)移患者中的效果較好，但與無鉑類化療方案的臨床療效無差異，鉑類化療藥物的臨床療效與轉(zhuǎn)移部位是否相關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，鉑類化療藥物一線治療進(jìn)展期三陰性乳腺癌的臨床療效與其他治療方案無差異，但在有BRCA基因突變的患者中療效較好，因此，無BRCA基因突變的患者中，鉑類化療藥物不是優(yōu)選方案。