慢性丙型肝炎治療方案的研究進(jìn)展

粟理禮 李冬妮 劉雪琴等

[摘要] 干擾素聯(lián)合利巴韋林是治療丙型肝炎公認(rèn)有效的治療方案。該方案可以抑制體內(nèi)丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的復(fù)制，減輕對(duì)肝臟的損害，改善肝功能。在維持持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）以及阻止病情進(jìn)展方面發(fā)揮了重要作用，通過動(dòng)態(tài)檢測(cè)慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者行干擾素和利巴韋林治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)（包括患者臨床癥狀、一般體檢、血常規(guī)、生化指標(biāo)、HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率、HCV病毒載量等），探討天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與淋巴細(xì)胞比值指數(shù)（ALRI）與各項(xiàng)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性，特別是對(duì)HCV病毒載量、病毒應(yīng)答及復(fù)發(fā)等療效的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為CHC的臨床治療提供一種簡(jiǎn)單、快速、廉價(jià)、客觀的療效評(píng)價(jià)新指標(biāo)。為臨床預(yù)防和個(gè)性化精準(zhǔn)治療CHC從分子生物學(xué)角度提供實(shí)用的方法。

[關(guān)鍵詞] 慢性丙型肝炎;干擾素α;利巴韋林;天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與淋巴細(xì)胞比值指數(shù);療效評(píng)價(jià)

[中圖分類號(hào)] R512.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）04-0153-04

[Abstract] Interferon combined with ribavirin is a recognized and effective treatment for hepatitis C. The program can inhibit the replication of hepatitis C virus （HCV） in the body， reduce damage to the liver， and improve liver function. It plays an important role in maintaining sustained virological response（SVR） and preventing disease progression by dynamically detecting the indicators including clinical symptoms， general physical examination， blood routine， biochemical indicators， HCV-RNA negative rate， HCV viral load， etc. of chronic hepatitis C（CHC） patients before and after treatment with interferon and ribavirin， to explore the association between aspartate aminotransferase to lymphocyte ratio index （ALRI） and the various indicators. In particular， it has predictive value for HCV viral load， viral response and recurrence， and is intended to provide a simple， rapid， inexpensive and objective evaluation of clinical efficacy for CHC clinical treatment.

[Key words] Chronic hepatitis C; Interferon α; Ribavirin; Aspartate aminotransferase and lymphocyte ratio index; Efficacy evaluation

自20世紀(jì)70年代提出了輸血后非甲非乙型肝炎之后直至1989年才應(yīng)用現(xiàn)代分子克隆技術(shù)鑒定出HCV，并證實(shí)HCV是輸血后肝炎的主要致病因子。相對(duì)乙型肝炎，丙型肝炎更容易慢性化，導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞肝癌，治療更困難，至今尚無有效疫苗預(yù)防。相關(guān)研究進(jìn)展提示，炎癥能明顯促進(jìn)丙型肝炎的進(jìn)展，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與淋巴細(xì)胞比值指數(shù)（ALRI）等在慢性乙肝相關(guān)肝癌的腫瘤微環(huán)境發(fā)輝著重要作用[1]，并與肝纖維化的發(fā)生或患者的預(yù)后等有關(guān)聯(lián)。通過動(dòng)態(tài)檢測(cè)CHC患者行干擾素和利巴韋林治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)（包括患者臨床癥狀、一般體檢、血常規(guī)、生化指標(biāo)、HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率、HCV病毒載量等），探討ALRI與各項(xiàng)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性，特別是對(duì)HCV病毒載量、病毒應(yīng)答及復(fù)發(fā)等療效的預(yù)測(cè)價(jià)值，將為CHC的臨床治療提供一種簡(jiǎn)單、快速、廉價(jià)、客觀的療效評(píng)價(jià)新指標(biāo)，為臨床預(yù)防和個(gè)性化精準(zhǔn)治療CHC從分子生物學(xué)角度提供實(shí)用的方法。本文就目前CHC治療研究進(jìn)展作此綜述。

1 目前CHC流行情況

CHC是由HCV感染所引起的疾病，主要經(jīng)血液傳播[2]，在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，細(xì)胞毒T細(xì)胞（TC）特異攻擊HCV感染的靶細(xì)胞，引起肝細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功能方面的改變，還可引起肝外組織和器官的損害[3]。HCV在全世界廣泛流行[4]，全球約有1.8億的慢性HCV感染者，若不給予及時(shí)的臨床診斷和治療，大部分HCV感染者將發(fā)展成肝纖維化、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌[5，6]，肝細(xì)胞癌患者的死亡率非常高[7]。我國進(jìn)行的全國HCV血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，一般人群抗HCV陽性率為3.2%，僅2013年我國丙肝發(fā)病人數(shù)達(dá)20多萬人，全國約有4000萬人感染HCV[8]。

2 CHC在抗病毒治療中存在兩個(gè)突出問題

CHC屬于一種明顯的免疫系統(tǒng)疾病，HCV對(duì)肝臟的損傷與機(jī)體感染HCV后引起的免疫反應(yīng)有關(guān)。HCV RNA是疾病進(jìn)展的根源，抗病毒是治療的重要手段。臨床治療慢性病毒性肝炎的關(guān)鍵就是有效抑制病毒的復(fù)制，以減輕肝臟炎癥，然而，在抗病毒治療中存在兩個(gè)突出問題，一是耐藥問題。二是免疫應(yīng)答的問題?；颊吣芊袢〉猛耆珣?yīng)答及取得應(yīng)答后是否會(huì)復(fù)發(fā)，一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的問題，與患者的切身利益也緊密相關(guān)。目前尚無有關(guān)的預(yù)防性丙型肝炎疫苗[9，10]，治療丙型肝炎目前國內(nèi)現(xiàn)階段采用的抗HCV藥物是聚乙二醇化干擾素α（Peg-IFN-α）、普通干擾素和利巴韋林[2，11-13]。干擾素抗病毒治療一方面通過結(jié)合肝細(xì)胞表面受體以促使肝細(xì)胞分泌抗病毒蛋白，進(jìn)而抑制HCV病毒復(fù)制和促進(jìn)其有效清除，另外通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，改善機(jī)體的免疫狀態(tài)，可產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用以增強(qiáng)患者的抗病毒能力，恢復(fù)患者ALT、AST水平，從而減輕肝臟組織炎癥及纖維化、改善患者肝功能[14]，促進(jìn)肝臟組織的修復(fù)[15]。而利巴韋林是廣譜抗病毒藥，體外可抑制多種病毒生長(zhǎng)[9]。CHC的抗病毒治療藥物主要為干擾素與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用，它是通過抑制體內(nèi)病毒的復(fù)制而發(fā)揮作用的。臨床試驗(yàn)表明，兩藥聯(lián)合，其作用明顯強(qiáng)于單獨(dú)應(yīng)用其中任何一種藥物，但其副作用也明顯[16]。但干擾素應(yīng)用的適應(yīng)證較為嚴(yán)格，禁忌證與副作用較多，治療時(shí)間長(zhǎng)，費(fèi)用高，療效有限[10，16]。

3 CHC發(fā)生發(fā)展

近年來人們?cè)贑HC發(fā)生發(fā)展問題上，做了大量的工作，從HCV病毒基因類型、HCV-RNA病毒載量、抗病毒藥物治療方案[17]、病毒應(yīng)答及復(fù)發(fā)、血清學(xué)指標(biāo)臨床病理學(xué)特征，以及肝臟微環(huán)境的炎癥改變等諸多方面進(jìn)行了深入細(xì)致的分析和追蹤，獲得了一些有益的預(yù)測(cè)指標(biāo)，臨床應(yīng)用證明這些研究成果對(duì)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病毒載量和提高CHC的遠(yuǎn)期治療效果確實(shí)有一定作用。然而，這些研究均停留在臨床、病理學(xué)或組織學(xué)的水平，無法從更深層次揭示CHC發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。臨床工作和研究發(fā)現(xiàn)：年齡、性別、HCV病毒基因類型及病毒載量數(shù)量級(jí)相同的患者其情況卻明顯不一樣，如：有的病毒自然清除、有的進(jìn)展為肝硬化，甚至肝癌等;再者，治療可能出現(xiàn)截然不同的結(jié)果，如治愈、治療失?。o應(yīng)答，或復(fù)發(fā)，或突破）等;目前動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HCV-RNA病毒載量是判定CHC的治療標(biāo)準(zhǔn)，然而，也有部分患者長(zhǎng)時(shí)間維持血清HCV-RNA陰性水平狀態(tài)，卻出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因而，迫切需要挖掘出敏感性與特異性更高的CHC療效評(píng)價(jià)新指標(biāo)。產(chǎn)生這些HCV感染后差異性（不同轉(zhuǎn)歸）的準(zhǔn)確機(jī)制是什么，究竟哪些因素在病毒清除、肝臟損傷中更為關(guān)鍵等問題迄今尚不十分清楚。一般研究認(rèn)為，肝臟損傷，如發(fā)生肝纖維化、肝硬化是由長(zhǎng)期的炎癥因子刺激轉(zhuǎn)化而來，炎癥是始動(dòng)因素，肝硬化是結(jié)果。病理組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)，HCV感染后肝臟組織纖維化的分期與炎癥程度有明顯的正相關(guān)性。隨著肝臟組織的炎癥活動(dòng)度增加，其肝纖維化分期亦加重[18，19]，大量的流行病學(xué)研究也表明，人類的許多常見癌癥與長(zhǎng)期的慢性炎癥刺激有關(guān)。各種炎癥因子是調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的重要參與者，它們能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，促進(jìn)血管新生和轉(zhuǎn)移;能夠調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的活性，削弱機(jī)體的獲得性免疫反應(yīng)、影響著患者的預(yù)后。不難想象，為完全清除HCV、預(yù)防防止HCV感染后發(fā)生肝纖維化、肝硬化的發(fā)生，首要的任務(wù)是改善肝臟微環(huán)境的炎癥狀態(tài)。雖然慢性炎癥或炎癥相關(guān)因子是病毒清除、肝硬化發(fā)生的前提或基礎(chǔ)，但是，如果僅僅停留在這個(gè)層面，對(duì)HCV感染后預(yù)防肝硬化的發(fā)生仍然沒有具體的指導(dǎo)意義，必須探尋引起肝纖維化發(fā)生的重要的相關(guān)炎癥因子，只有這樣才能挖掘出對(duì)應(yīng)的根本原因，才能達(dá)到治療CHC或預(yù)防肝臟損傷的根本目的。

4 炎癥及其炎癥因子與HCV感染后CHC不同轉(zhuǎn)歸

炎癥及其炎癥因子與HCV感染后不同轉(zhuǎn)歸，尤其是進(jìn)展為肝硬化、肝腫瘤似乎是一對(duì)相生相伴的疾病，炎性微環(huán)境因素及其影響日益受到研究者的重視，很可能為攻克CHC、肝纖維化、肝硬化、甚至腫瘤治療難題提供全新的思路。炎癥是微環(huán)境的內(nèi)涵，相關(guān)研究和臨床數(shù)據(jù)表明，HCV感染后，與肝細(xì)胞損傷程度最為密切的炎癥因子為ALT和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）[20-24]，且與病毒載量有關(guān)，隨著病毒載量降低呈下降趨勢(shì)[25]。肝臟炎癥程度越重、基線ALT和AST越高的患者行抗病毒治療過程中，外周血細(xì)胞數(shù)量減少明顯，療效不佳[26，27]，相反，外周血T淋巴細(xì)胞及CD4+、CD8+T細(xì)胞較高的患者治療預(yù)后效果好，且不易復(fù)發(fā)[28，29]。

5 相關(guān)研究

有研究發(fā)現(xiàn)，AST與淋巴細(xì)胞比值指數(shù)（ALRI）[1]在慢性病毒性相關(guān)肝癌腫瘤微環(huán)境發(fā)揮著重要作用，與患者的生存預(yù)后密切相關(guān)，并指出ALRI是一個(gè)新的預(yù)后生物標(biāo)志物。推測(cè)ALRI可能是HCV感染后不同轉(zhuǎn)歸相關(guān)的有用指標(biāo)，雖然，ALRI是否是CHC治療的療效評(píng)價(jià)有效的指標(biāo)目前還沒有取得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，但是，依據(jù)項(xiàng)目組現(xiàn)有針對(duì)CHC治療的完美數(shù)據(jù)以及已有的文獻(xiàn)資料，對(duì)HCV病毒載量、病毒應(yīng)答及復(fù)發(fā)等的預(yù)測(cè)能力值得我們期待。近年來，隨著直接抗病毒藥物（DAA）的應(yīng)用，丙型肝炎患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率得到了提高[30]。包含DAA的抗病毒方案現(xiàn)已成為歐美、日本等地區(qū)或國家慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在我國也受到了廣泛的關(guān)注。但仍有部分患者在治療過程中出現(xiàn)不應(yīng)答或者治療后復(fù)發(fā)的現(xiàn)象[31]。在臨床應(yīng)用中不可忽視其副作用，如SOF可影響腎功能，ASV、SMV、PTV、RTV等可引起轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高，RBV可引起貧血，故在治療期間需定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、心率、血藥濃度等，如治療4周時(shí)需檢測(cè)肌酐水平、計(jì)算腎小球?yàn)V過率、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT等，如ALT上升10倍以上則終止治療，避免嚴(yán)重事件發(fā)生;此外，還需警惕藥物之間的相互作用，尤其是像一些藥物與胺碘酮同服時(shí)可造成生命危險(xiǎn)，建議臨床用藥時(shí)避免選擇相互作用較大的藥物及方案，一些DAAs藥物因上市不久對(duì)其與其他藥物相互作用尚不明確，臨床用藥時(shí)也需注意。

綜上所述，近期通過文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索分析，本研究旨在以CHC患者行干擾素和利巴韋林治療效果情況為出發(fā)點(diǎn)，擬采用受試者工作特征（ROC）曲線分析，通過驗(yàn)證與統(tǒng)計(jì)分析，治療前ALRI 的最佳截?cái)嘀禐?7.005[32]，并探討該截止值與CHC臨床病理特征的關(guān)聯(lián)性，闡明ALRI在CHC使用干擾素和利巴韋林治療效果評(píng)價(jià)及HCV感染后不同轉(zhuǎn)歸的預(yù)后判斷的重要價(jià)值，并采用Cox回歸分析初步構(gòu)建多因素CHC轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。在后續(xù)研究中，下一步項(xiàng)目組將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行再驗(yàn)證與研究，并采用PAM（Prediction Analysis of Microarrays）分析軟件，選取合適病例分為訓(xùn)練組、驗(yàn)證組進(jìn)行評(píng)估，為前瞻性研究創(chuàng)造條件，為開發(fā)更為實(shí)用的CHC不同轉(zhuǎn)歸的預(yù)后判斷相關(guān)的分子模型奠定基礎(chǔ)，為臨床預(yù)防和個(gè)性化精準(zhǔn)治療CHC從分子生物學(xué)角度提供實(shí)用的方法，將會(huì)產(chǎn)生較好的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)效益。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Jin J，Zhu P，Liao Y，et al. Elevated preoperative aspartate aminotransferase to lymphocyte ratio index as an independent prognostic factor for patients with hepatocellular carcinoma after hepatic resection[J]. Oncotarget，2015， 6（22）：19217-19227.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 丙型肝炎防治指南（2015 年更新版）[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2015，9（5）：590-607.

[3] Agnello V，De Rosa FG. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection：some current issues[J]. Journal of Hepatology， 2004，40（2）：341-352.

[4] Mohd Hanafiah K，Groeger J，F(xiàn)laxman AD，et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection：new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence[J]. Hepatology，2013，57：1333-1342.

[5] Lauer GM，Walker BD. Hepatitis C virus infection[J]. New England Journal of Medicine，2001，345：41-52.

[6] Silva Junior RG，Schmillevitch J，Nascimento Mde F，et al. Acoustic radiation force impulse elastography and serum fibrosis markers in chronic hepatitis C[J]. Scand J Gastroenterol，2014， 49（8）：986-992.

[7] Ahn S，Hyeon J，Park CK. Metadherin is a prognostic predictor of hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy[J]. Gut and Liver，2013，7（2）：206.

[8] 中國疾病預(yù)防控制中心. 疫情概況2013[S]. 2014-02-13.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南[J]. 中華肝臟病雜志，2004， 12（4）：194-198.

[10] 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì). WS/T-2014丙型病毒性肝炎篩查及管理[S]. 2014-07-03.

[11] 姚維敏，郭健文，陳焰. 聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效評(píng)價(jià)[J]. 河北醫(yī)學(xué)，2017， 23（3）：356-359.

[12] Manns M，Marcellin P，Poordad F，et al. Simeprevir with pegylated？interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis Cvirus genotype 1 infection （QUEST-2）：A randomised，double-blind， placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet，2014，384（9941）：414-426.

[13] Sandoval-Ramirez JL，Mata-Marín JA，Huerta García G，et al. Responses to peginterferon alfa-2a vs alfa-2b plus ribavirin in a Mexican population with chronic hepatitis C[J]. J Infect Dev Ctries，2015，9（3）：267-273.

[14] 李明慧，謝堯，趙輝，等. 慢性丙型肝炎干擾素治療后復(fù)發(fā)患者的干擾素再治療[J]. 中華肝臟病雜志，2006， 14（1）：21-24.

[15] 李劍萍，關(guān)玉娟，洪文昕，等. 聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者療效及其影響因素分析[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（2）：149-153.

[16] Thomas E，Ghany MG，Liang TJ. The application and mechanism of action of ribavirin in therapy of hepatitis C[J].Antiviral Chemistry and Chemotherapy，2012，23（1）：1-12.

[17] Thu Thuy PT，Bunchorntavakul C，Tan Dat H，et al. A randomized trial of 48 versus 24 weeks of combination pegylated interferon and ribavirin therapy in genotype 6 chronic hepatitis C[J]. J Hepatol，2012，56（5）：1012-1018.

[18] Hayashi PH. Causality assessment in drug-induced liver injury[J]. Semin Liver Dis，2009，29（4）：348-356.

[19] Hu Xing-rong. Correlation of serum fibrosis markers of liver fibrosis in patientswith chronic hepatitis[J]. World J Gastroentero，2010，18（14）：1501-1503.

[20] 廖敏.病毒性肝病相關(guān)生化檢驗(yàn)項(xiàng)目評(píng)估模式的建立分析[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014，20（3）：119-120.

[21] 孟憲霜.肝臟疾病患者的臨床生化檢驗(yàn)研究[J]. 現(xiàn)代診斷與治療，2012，23（11）：1956-1957.

[22] 孟令平，王國光，胡明秀，等. 建立適合MRI 檢查鼠肝纖維化、肝硬化模型的可行性研究[J]. 生物醫(yī)學(xué)工程與臨床， 2015，19（5）：443-448.

[23] Sabry D，Al-Ghussein MA，Hamdy G，et al. Effect of vitamin D therapy on interleukin-6，visfatin，and hyaluronic acid levels in？chronic hepatitis CEgyptian patients[J]. Ther Clin Risk Manag，2015，11：279-288.

[24] Esmat S，Elgendy D，Ali M，et al. Prevalence of photosensitivity inchronic hepatitis Cvirus patients and its relation to serum and urinary porphyrins[J]. Liver Int，2014，34（7）：1033-1039.

[25] 全昕，牛越，劉瑞峰，等. 干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效及對(duì)肝功能和肝纖維化指標(biāo)的影響[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，14（28）：5548-5551.

[26] 馬琳媛，張鵬，陳倩，等. 干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療后慢性丙型肝炎患者外周血細(xì)胞數(shù)量的變化及其臨床意義[J]. 吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，41（3）：599-605.

[27] Nakamoto S，Kanda T，Shirasawa H，et al. Antiviral therapies for chronic hepatitis Cvirus infection with cirrhosis[J].World J Hepatol，2015，7（8）：1133-1141.

[28] 俞海英，王松，郭銀燕，等. 外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化與慢性丙型肝炎抗病毒應(yīng)答的相關(guān)性[J]. 肝臟，2015， 20（7）：541-543.

[29] 陳霖，劉佳，卞成蓉，等. 慢性丙型肝炎患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與病毒載量和肝功能損害的相關(guān)性研究[J]. 軍事醫(yī)學(xué)，2015，39（8）：649-650.

[30] Asselah T，Marcellin P.Direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C：One pill a day for tomorrow[J]. Liver Int，2012，32（Suppl 1）：88-102.

[31] 卞丹丹，鄭素軍.直接抗病毒藥物對(duì)丙型肝炎治療效果的影響因素[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（11）：2205-2208.

[32] 李冬妮，劉雪琴，粟理禮. 治療前ALRI對(duì)PR治療慢性丙肝患者療效的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]. 解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2018，36（4）：503-505.

（收稿日期：2018-06-19）