CURB-65評分在流行性感冒后肺炎住院患者中的應(yīng)用

李 燕， 周 華， 姚亞克， 馬文江， 周建英

繼2009年全球流行性感冒（流感）暴發(fā)后，2017年流感再次來襲，此次流感感染人的主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亞型及乙型流感病毒。流感最常見的并發(fā)癥為肺炎，可分為原發(fā)性流感病毒性肺炎、繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎或混合性肺炎，部分可發(fā)展至重癥流感，少數(shù)重癥病例病情進(jìn)展快，可因急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和/或多臟器衰竭而死亡[1]。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）項(xiàng)目估計(jì)，在2 774萬下呼吸道感染相關(guān)死亡中有將近200萬屬于易感年齡組（成年人≥70歲和兒童＜5歲），而10%歸因于流感[2]。2017年底至2018年初期流感發(fā)病率高，病情變化快，是我國近10年來疫情最為嚴(yán)重的一次。CURB-65評分是目前國際應(yīng)用較廣泛的社區(qū)獲得性肺炎病情嚴(yán)重程度的評分之一。本文回顧性分析此次季節(jié)性流感后肺炎住院成人患者，根據(jù)CURB-65評分進(jìn)行危險(xiǎn)度分級，分析臨床特征，探討CURB-65評分在成人流感后肺炎的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2017年10月－2018年3月在浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的379例成人流感患者，經(jīng)胸部CT或X線胸片檢查證實(shí)存在肺炎的162例。流感后肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部制定的《流行性感冒診斷與治療指南2011年版》，入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)熱伴咳嗽或咽痛等急性呼吸道癥狀；②咽拭子或痰液標(biāo)本送檢流感病毒核酸檢測（RT-PCR）陽性；③X線胸片或胸部CT提示肺部滲出病灶，符合肺炎表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：未確診為流感后肺炎的患者或者臨床病例資料不完整患者。

1.2 方法

入選患者按照社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)，CURB-65評分[3]：年齡＞65歲、呼吸頻率＞?30次/min、收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓＜60 mmHg、血尿素氮（BUN）＞7 mmol/ L，每符合1項(xiàng)計(jì)1分，總分0～5分。0～1分為低危組，2分為中危組，3分以上為高危組。將162例患者分為中高危組（n=29）和低危組 （n=133）兩組人群。收集兩組患者的基本情況、臨床癥狀、檢查、治療、病情進(jìn)展是否需要機(jī)械通氣或延長住院時(shí)間、預(yù)測轉(zhuǎn)歸。分析組間不同臨床指標(biāo)差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比表示，檢驗(yàn)計(jì)量數(shù)據(jù)正態(tài)性，符合正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)） [M（P25，P75）] 表示。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）和非參數(shù)秩和檢驗(yàn)（偏態(tài)分布），多因素分析采用logistic回歸分析。相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析。構(gòu)建受試者工作特征（ROC）曲線分析CURB-65評分對流感相關(guān)肺炎病情進(jìn)展的預(yù)測價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

162例患者中，女78例（48.1%），男84例（51.9%），平均年齡（58.2±17.4）歲。合并呼吸系統(tǒng)疾病26例（16.0%）（主要為慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺癌、肺曲霉?。喜⒀合到y(tǒng)疾病10例（6.2%）（主要為白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血），合并心臟病27例（16.7%）（主要為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心功能不全、心律失常），合并腦血管疾病10例（6.2%）（主要為腦梗死后遺癥、阿爾茨海默病），合并消化系統(tǒng)疾病15例（9.3%）（主要為乙型肝炎、肝硬化），合并2型糖尿病25例（15.4%），合并腎病10例（6.2%）（主要為慢性腎炎、腎移植后）。

2.2 臨床癥狀及體征

一般癥狀：發(fā)熱156例（96.3%），乏力149例（92.0%），全身酸痛54例（33.3%）；呼吸道癥狀：咳嗽151例（93.2%），胸悶96例（59.3%），氣促92例（56.8%），呼吸困難6例（3.7%），胸痛3例（1.9%），鼻塞流涕8例（4.9%），咽痛12例（7.4%）；消化道癥狀：惡心嘔吐22例（13.6%），腹瀉12例（7.4%）；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛21例（13.0%），頭暈25例（15.4%），意識障礙6例（3.7%）。肺部聽診聞及啰音101例（62.3%）。

2.3 檢查結(jié)果

2.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 血?dú)夥治鎏崾竞粑ソ?1例（31.5%）。入選患者都進(jìn)行血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、肝腎功能、心肌酶譜等檢查，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.15（3.80，9.73）×109/ L，中性粒細(xì)胞比例0.748（0.586，0.842），淋巴細(xì)胞比例0.158（0.081，0.268），血小板計(jì)數(shù)175.00（13.75，248.75）×109/L，CRP 46.50（16.05，117.22）mg/L，PCT 0.05（0，0.28）μg/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶25.50（12.00，43.00） U/ L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶30.00（20.00，49.00）U/L，乳酸脫氫酶268.00（216.00，373.25）U/L，肌酸激酶208.50（157.50，291.25）U/L，肌酸激酶同工酶 15.00（11.00，22.00）U/L。

2.3.2 病原學(xué)檢查 甲型流感病毒、乙型流感病毒混合感染14例（8.6%），乙型流感病毒感染39例（24.1%），甲型流感病毒感染109例（67.3%）。所有入選患者均送檢痰培養(yǎng)，痰培養(yǎng)分離到的微生物有念珠菌11株，煙曲霉9株，鮑曼不動桿菌5株，產(chǎn)氣腸桿菌1株，洋蔥伯克霍爾德菌1株，銅綠假單胞菌1株，肺炎克雷伯菌1株，金黃色葡萄球菌1株；糞便培養(yǎng)腸球菌1株；肺泡灌洗液培養(yǎng)金黃色葡萄球菌1株；導(dǎo)管培養(yǎng)出產(chǎn)氣腸桿菌1株；尿培養(yǎng)大腸埃希菌1株。

2.3.3 影像學(xué)檢查 162例患者病程中行X線胸片或者胸部CT，均提示肺炎表現(xiàn)。影像學(xué)表現(xiàn)為兩側(cè)病灶143例（88.3%），胸腔積液

28例（17.3%），磨玻璃、斑片樣滲出影94例（58.0%），病灶呈多灶分布141例（87.0%）。本文選取了6例患者起病初期的胸部CT，影像學(xué)表現(xiàn)見圖1。

2.4 診治、轉(zhuǎn)歸

162例患者診斷流感相關(guān)肺炎時(shí)間在住院后1 （1，2）d，癥狀出現(xiàn)后6（3，8）d；住院時(shí)間8（6，13）d。107例（66.0%）患者在住院前有使用抗生素治療史，152例（93.8%）在住院期間使用抗生素治療；150例（92.6%）在住院期間使用抗病毒藥治療，其中43例（28.7%）使用帕拉米韋治療，90例（60.0%）使用奧司他韋治療，17例（11.3%）使用帕拉米韋聯(lián)合奧司他韋治療；142例（87.7%）聯(lián)用抗生素和抗病毒藥物，61例（37.7%）使用糖皮質(zhì)激素治療。12例（7.4%）在病程中使用機(jī)械通氣包括無創(chuàng)通氣和氣管插管。153例（94.4%）轉(zhuǎn)歸良好出院，9例（5.6%）死 亡。

2.5 對比分析

2.5.1 兩組臨床特征對比分析 162例患者根據(jù)CURB-65評分分成中高危組（n=29）、低危組（n=133），對比兩組患者臨床特征，顯示中高危組人群年齡大、合并呼吸系統(tǒng)疾病、合并心臟病、住院前發(fā)熱時(shí)間長、胸悶、氣促、呼吸困難、意識障礙、CT提示兩側(cè)肺炎或胸腔積液、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比例高、淋巴細(xì)胞比例低、CRP升高、PCT升高、需要機(jī)械通氣、住院時(shí)間長，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1、表2。

logistic回歸分析提示高齡、合并呼吸系統(tǒng)疾病、胸悶、呼吸困難、PCT升高為中高?；颊吡鞲泻蠓窝椎奈ｋU(xiǎn)因素。見表3。

2.5.2 Spearman相關(guān)分析 白細(xì)胞升高、中性粒細(xì)胞比例升高、淋巴細(xì)胞比例下降、PCT升高、機(jī)械通氣、住院時(shí)間與CURB-65評分中高危組的相關(guān)系數(shù)分別為（0.187、0.297、-0.290、0.282、0.220、0.217），除淋巴細(xì)胞比例與CURB-65評分呈負(fù)相關(guān)，其余均為正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（P＜0.05）。

2.5.3 ROC曲線分析 住院時(shí)間的曲線下面積為0.66（95%CI：0.57～0.86），CURB-65評分預(yù)測病情進(jìn)展，機(jī)械通氣ROC曲線下面積0.74（95%CI：0.55～0.77），見圖2、圖3。

CURB-65評分在疾病最終轉(zhuǎn)歸好轉(zhuǎn)或死亡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ROC曲線分析提示不能預(yù)測疾病最終轉(zhuǎn)歸。

3 討論

流感后肺炎也稱流感相關(guān)性肺炎（influenzaassociated pneumonia），是歷次流感流行中患者病情加重和死亡的重要原因。評估流感后肺炎病情程度對指導(dǎo)治療、改善預(yù)后意義重大，CURB-65評分系統(tǒng)可輔助評價(jià)病情，特別是在入院時(shí)患者的篩選和分流上有較大價(jià)值。

圖1 成人流感后肺炎患者的典型CT表現(xiàn)Figure 1 Representative CT findings of post-in fluenza pneumonia in adult patients

根據(jù)CURB-65評分分組，高齡、合并呼吸系統(tǒng)疾病、胸悶、呼吸困難、PCT升高為中高?；颊吡鞲泻蠓窝椎奈ｋU(xiǎn)因素。研究表明，重癥流感的危險(xiǎn)因素包括高齡、肥胖、糖尿病、潛在呼吸系統(tǒng)疾病、心臟病[4]，本文部分結(jié)果與此符合。盡管多個(gè)報(bào)道指出糖尿病是流感后肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本文無法證明，這與Chu等[5]報(bào)道一致。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比例升高、淋巴細(xì)胞比例下降、PCT升高與CURB-65評分中高危組有相關(guān)性。PCT為降鈣素前肽物質(zhì)，正常人體內(nèi)血漿含量極低，當(dāng)出現(xiàn)系統(tǒng)性細(xì)菌感染時(shí)，血漿中PCT含量迅速升高。重癥肺炎患者PCT水平顯著升高。有研究表明，PCT是提示肺炎嚴(yán)重程度和預(yù)后的有效判別指標(biāo)[6]。本文中高危組患者PCT升高，考慮流感后肺炎可能合并細(xì)菌感染。有報(bào)道，重大手術(shù)、全身炎性反應(yīng)綜合征以及感染性休克患者觀察表明，若中性粒細(xì)胞持續(xù)增多和淋巴細(xì)胞持續(xù)減少超過1周，則可能產(chǎn)生更嚴(yán)重的并發(fā)癥，如多臟器功能衰竭等[7]。本研究中血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、中性粒細(xì)胞比例升高、淋巴細(xì)胞比例下降與CURB-65評分中高危組相關(guān)，提示對于評分中高危組人群更應(yīng)該及時(shí)動態(tài)監(jiān)測上述指標(biāo)并聯(lián)合PCT檢測，觀察病情變化。

表1 CURB-65評分中高危組和低危組計(jì)數(shù)資料臨床特征比較Table 1 Clinical characteristics of post-in fluenza pneumonia in terms of categorical data compared between CURB-65 score high risk and low risk patients

表1 （續(xù)）Table 1（continued）

表2 CURB-65評分中高危組和低危組計(jì)量資料臨床特征比較Table 2 Clinical characteristics of post-in fluenza pneumonia in terms of measurement data compared between CURB-65 score high risk and low risk patients

表3 logistic 回歸分析中高危組的危險(xiǎn)因素Table 3 Risk factors for high-risk disease identi fied by logistic regression analysis

圖2 CURB-65評分預(yù)測是否需要更長住院時(shí)間的ROC曲線Figure 2 The receiver operating characteristic curve for CURB-65 score to predict longer hospital stay

圖3 CURB-65評分預(yù)測是否需要機(jī)械通氣ROC曲線Figure 3 The receiver operating characteristic curve for CURB-65 score to predict the need for mechanical ventilation

本研究表明機(jī)械通氣、住院時(shí)間延長與CURB-65評分中高危組相關(guān)，國外研究提示ROC曲線下面積＞0.7可以很好判定某種結(jié)果[8]，本例中機(jī)械通氣ROC曲線下面積0.74，住院時(shí)間延長的曲線下面積為0.66。分析雖然提示CURB-65評分靈敏度和特異度不高，但對病情進(jìn)展，如是否需要機(jī)械通氣或者更長住院時(shí)間有一定預(yù)測作用，在起病早期以客觀的量化指標(biāo)可以指導(dǎo)臨床工作，提前干預(yù)避免病情加重或浪費(fèi)醫(yī)療資源。本研究提示CURB-65評分不能預(yù)測疾病最終轉(zhuǎn)歸。黃曉英等[9]研究提示CURB-65評分對甲型H1N1流感病毒感染的嚴(yán)重性判斷價(jià)值不大，與本研究結(jié)果相似。與本研究結(jié)果不同，在對2009年（H1N1）社區(qū)獲得性肺炎患者的文獻(xiàn)報(bào)道中，PSI和CURB-65評分低于其他社區(qū)獲得性肺炎患者，兩項(xiàng)評分均未預(yù)測流感患者需要入住ICU或機(jī)械通氣[10-11]。分析是否與研究時(shí)間及樣本數(shù)量、人種、流感病毒分型有關(guān)，歐美與亞洲數(shù)據(jù)有一定差 異。

從病原學(xué)分析，1918年西班牙流感患者的肺組織研究證實(shí)存在原發(fā)性病毒性肺炎，但也牽涉細(xì)菌感染，主要病原菌是肺炎鏈球菌[12]。最近的研究表明，約三分之一需要住院治療的社區(qū)獲得性肺炎患者有病毒和細(xì)菌合并感染，最常見的細(xì)菌是流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌[13]，近年報(bào)道發(fā)現(xiàn)流感后肺炎常見金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌感染[14]。本研究與以往流感報(bào)道不同，此次流感痰培養(yǎng)出曲霉比例較高（9/162），其中1例為曲霉基礎(chǔ)病患者，另8例為流感后肺炎患者中新發(fā)現(xiàn)，但未發(fā)現(xiàn)曲霉影像學(xué)特征表現(xiàn)，因缺乏氣管鏡肺泡灌洗獲取進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)，故未能進(jìn)一步分析，但一定程度上說明曲霉在此次流感后肺炎的病原學(xué)地位提高，流感后肺炎患者需警惕潛在曲霉感染，必要時(shí)仍需氣管鏡檢查獲取病原學(xué)證據(jù)。

從影像學(xué)觀察，本研究例舉的6例患者中，例1、例3、例4、例6起病初期白細(xì)胞低下，CRP不高，胸部CT主要表現(xiàn)為兩肺多灶分布、磨玻璃影、斑片狀滲出，符合病毒性肺炎表現(xiàn)。例2和例5起病初期白細(xì)胞升高，CRP升高，微生物檢測陰性，胸部CT提示肺內(nèi)大片狀高密度滲出影，可能存在混合感染。因部分患者入院時(shí)已經(jīng)外院治療，是否存在繼發(fā)細(xì)菌感染無法確定，故未從影像學(xué)進(jìn)一步區(qū)分流感后肺炎類型。文獻(xiàn)指出，病毒性肺炎主要為雙肺散在多灶片狀磨玻璃樣滲出，細(xì)菌性肺炎以局部滲出為主，同時(shí)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可以鑒別。本研究影像學(xué)磨玻璃、斑片樣滲出占58.0%，病灶呈多灶分布占87.0%，一定程度說明流感后肺炎主要系病毒性肺炎。

本研究兩組人群最終預(yù)后好轉(zhuǎn)，治療方案主要為抗病毒單用或聯(lián)合抗生素，并輔助糖皮質(zhì)激素治療，抗病毒治療采用神經(jīng)氨酸酶抑制劑，根據(jù)病情單用奧司他韋口服，或靜脈聯(lián)合使用帕拉米韋，兩組人群在住院期間復(fù)查CT病灶吸收差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，疾病轉(zhuǎn)歸差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單用抗病毒治療好轉(zhuǎn)提示在流感后肺炎中病毒性肺炎占一定比例，以往季節(jié)性流感中原發(fā)性病毒性肺炎被認(rèn)為是罕見的[15]。研究表明流感容易并發(fā)細(xì)菌感染，其機(jī)制為病毒誘導(dǎo)的呼吸道改變，病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞病理學(xué)和由此導(dǎo)致的免疫損傷，以及通過降低宿主清除細(xì)菌的能力或擴(kuò)大炎癥級聯(lián)來修飾免疫應(yīng)答[16]，本研究病例大部分采用抗生素早期干預(yù)，兩組病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，高齡、合并呼吸系統(tǒng)疾病、胸悶、呼吸困難、PCT升高為成人流感后肺炎危險(xiǎn)因素。機(jī)械通氣、住院時(shí)間與CURB-65評分相關(guān)，CURB-65評分可以一定程度上預(yù)測病程中病情進(jìn)展，是否需要機(jī)械通氣或者更長住院時(shí)間，對臨床診治有參考意義。

本研究收集的樣本數(shù)量有限，因獲取病原體有一定難度，沒有進(jìn)一步區(qū)分流感后肺炎的類型。一部分患者住院前使用抗生素或住院期間使用抗生素也降低微生物檢測陽性率，還有待多中心進(jìn)一步大規(guī)模隨機(jī)對照研究后給予評價(jià)。