自身炎癥性疾病分類

李 冀，宋紅梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科，北京 100730

·綜 述 ·

自身炎癥性疾病分類

李 冀，宋紅梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科，北京 100730

自身炎癥性疾??；分類

自身炎癥性疾病(autoinflammatory diseases，AIDs)是一組由先天性免疫(固有免疫)介導(dǎo)的、臨床表現(xiàn)以異常增高的炎癥反應(yīng)為特征的、具有明顯宿主易感性的免疫系統(tǒng)疾病[1]。這一組疾病的共同特點是由全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致反復(fù)出現(xiàn)的發(fā)熱癥狀、急性關(guān)節(jié)炎癥狀和全身慢性炎癥反應(yīng)癥狀。在AIDs，固有免疫系統(tǒng)直接導(dǎo)致組織炎癥。在經(jīng)典概念中，AIDs沒有高滴度的自身抗體存在或抗原特異性T細(xì)胞參與。因此，AIDs最初主要指遺傳性周期熱綜合征(hereditary periodic fever syndrome，HPFs)[2]。隨著近年來對AIDs的進(jìn)一步研究，越來越多的疾病被發(fā)現(xiàn)并被歸入AIDs疾病譜中，目前AIDs已經(jīng)發(fā)展為一組涵蓋范圍廣泛的疾病，從單基因遺傳性疾病如家族性地中海熱(familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF)，到多基因遺傳性疾病如克羅恩病(Crohn’s disease)[3]。按目前被普遍接受的疾病分類標(biāo)準(zhǔn)，AIDs被歸于原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases，PIDs)的范疇。在2013年最新PIDs分類中，AIDs被列為PIDs 9種類型中的第7種，并被分為炎癥小體缺陷性疾病(defects effecting the inflammasome)和非炎癥小體相關(guān)疾病(non inflammasome-related conditions)兩大類，共18種疾病(表1)[4]。

隨著AIDs疾病譜的拓寬，人們發(fā)現(xiàn)用免疫缺陷概念不能夠完全解釋AIDs的特點。因此，近年來有不少國外學(xué)者提出新的AIDs分類方法，這些分類方法歸納起來主要有4種。

根據(jù)免疫性疾病鏈分類

早在2006年，國外就有學(xué)者提出免疫性疾病鏈(immunological disease continuum，IDC)的概念[5]，認(rèn)為AIDs和自身免疫性疾病(autoimmune diseases，ADs)均為免疫性疾病鏈的一部分，兩者構(gòu)成連續(xù)統(tǒng)一且具有一定重疊部分的疾病譜。IDC囊括了自身炎癥性疾病、自身免疫性疾病和自身炎癥-自身免疫性疾病。ADs更加傾向于適應(yīng)性(特異性)免疫反應(yīng)異常，可出現(xiàn)自身抗體；而AIDs則由參與固有(非特異性)免疫反應(yīng)的細(xì)胞或分子突變所致，疾病表現(xiàn)無法用自身免疫機(jī)制解釋。AIDs可出現(xiàn)固有免疫細(xì)胞(如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)相關(guān)的異型蛋白，提示固有免疫調(diào)節(jié)紊亂可能在AIDs發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[6]。

根據(jù)遺傳方式分類

隨著基因?qū)W研究的不斷進(jìn)展，越來越多的研究認(rèn)為，AIDs的發(fā)生都有基因突變的遺傳背景，于是有學(xué)者按照遺傳方式不同將AIDs分為單基因AIDs(monogenic AIDs)和多基因AIDs(polygenic AIDs)兩大類(表2)[7]。目前，用基因檢測診斷AIDs的做法已被廣泛接受，如在歐洲有99家實驗室能提供FMF基因檢測[7]。但是基因檢查并不能解決所有問題，有報道臨床表現(xiàn)和血清學(xué)檢查均符合AIDs的患者中約60%并未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)已知的基因突變，這可能是因為相當(dāng)一部分患者存在未知的AIDs基因突變。多基因遺傳AIDs多由幾個常見的基因聯(lián)合突變所致，這些突變基因單獨存在時致病風(fēng)險很小，但若同時存在則可出現(xiàn)顯性癥狀[8]。

根據(jù)炎癥信號通路分類

近年來，通過對AIDs異?；虻难芯亢蛯@些疾病分子機(jī)制的進(jìn)一步分析，學(xué)者們認(rèn)識到這些致病基因均與固有免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)及炎癥過程調(diào)控相關(guān)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)在這些AIDs致病過程中存在不同的炎癥信號傳導(dǎo)通路[9]。有學(xué)者根據(jù)不同炎癥信號通路將AIDs分為炎癥小體疾病(inflammasomopathies)、受體拮抗劑缺陷病(receptor antagonist deficiencies)和蛋白酶體缺陷綜合征(proteasome disability syndromes)三大類(表3)[8]。

表 1 自身炎癥性疾病在原發(fā)性免疫缺陷病中的分類[4]

FMF：家族性地中海熱；MKD：甲羥戊酸激酶缺乏癥；MWS：Muckle-Wells 綜合征；FCAS：家族性寒冷性自身炎癥綜合征；NOMID/CINCA：新生兒多系統(tǒng)炎性疾病/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征；TRAPS：腫瘤壞死因子相關(guān)周期熱綜合征；PAPAS：化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征；CRMO：慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎綜合征；DIRA：白細(xì)胞介素-1受體抑制劑缺乏綜合征；DITRA：白細(xì)胞介素- 36受體抑制劑缺乏綜合征；CAMPS：CARD14介導(dǎo)的銀屑病；CANDLE綜合征：非典型慢性中性粒細(xì)胞與脂肪代謝障礙性皮膚病和高溫綜合征；PLAID：PLCγ2相關(guān)的抗體缺陷和免疫失調(diào)

表 2 自身炎癥性疾病分類(按照遺傳方式分類)[7]

FMF、TRAPS、FCAS、MWS、NOMID/CINCA、PAPAS、CRMO、DIRA、DITRA、CANDLE綜合征：同表1；CAPS：冷炎素相關(guān)周期熱綜合征；HIDS：高IgD綜合征；NNS：中條-西村綜合征；JMP綜合征：關(guān)節(jié)攣縮、肌肉萎縮、小細(xì)胞性貧血和脂膜炎相關(guān)肌營養(yǎng)不良綜合征；sJIA：幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型

1997年，地中海熱突變基因MEFV被確認(rèn)為FMF的致病基因，但該基因編碼的Pyrin蛋白的確切作用卻未被闡明[10]。直到后來確定了寒冷誘導(dǎo)的自身炎癥性綜合征1基因(cold-induced autoinflammatory syndrome 1，CIAS1)所編碼的Cryopyrin蛋白的作用后，Pyrin蛋白在炎癥信號通路方面的重要作用[11]才被發(fā)現(xiàn)。Pyrin蛋白和Cryopyrin蛋白的共享域被定義為Cyoprin炎癥小體(cryopyrin inflammasome)。Cyoprin炎癥小體通過作為分割前白細(xì)胞介素1β(pro-interleukin- 1β)的分子平臺而起到炎癥調(diào)節(jié)作用[12]。因此，所有先天或獲得性炎癥小體調(diào)節(jié)障礙性疾病都被歸為炎癥小體疾病，對于這些疾病，抗白細(xì)胞介素1(interleukin- 1，IL- 1)治療是有效的。而在若干年前，炎癥小體疾病被認(rèn)為代表了AIDs。自從這一類炎癥小體疾病報道后，學(xué)者們先后報道了很多具有此類疾病相關(guān)基因突變的病例。然而，仍有一些所謂的AIDs沒有找到相關(guān)炎癥小體的基因突變。

近年來荷蘭和突尼斯分別發(fā)現(xiàn)了DIRA和DITRA兩種兒童化膿性AIDs，通過對這兩種疾病的研究發(fā)現(xiàn)，IL- 1相關(guān)細(xì)胞因子的內(nèi)源性拮抗劑在細(xì)胞激活/募集過程中發(fā)揮重要作用[13]。突尼斯發(fā)現(xiàn)的DITRA患者來自9個不同家系，共16例患者。兒童化膿性AIDs由IL36RN基因突變使IL- 36受體抑制劑減少或缺乏所致。這些患者中大多數(shù)(75%)在兒童期起病(生后7 d至11歲)[14- 15]，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)暴發(fā)性發(fā)作的全身性紅斑或膿皰性銀屑病，伴發(fā)熱(多為40～42 ℃的高熱/超高熱)、乏力、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和白細(xì)胞數(shù)量升高，也可出現(xiàn)皮膚繼發(fā)感染和膿毒癥。該病暴發(fā)性發(fā)作的誘因多為病毒或細(xì)菌感染，還可發(fā)生在維生素A類藥物停藥、月經(jīng)期和懷孕時。皮膚病理活檢為海綿狀膿皰，角質(zhì)層棘層肥厚和過度角化，并伴有CD8+和CD3+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤[16- 17]。

最新研究還發(fā)現(xiàn)了一組由編碼人類蛋白酶體β5i亞基的PSMB8基因缺陷導(dǎo)致免疫蛋白酶體組裝異常而表現(xiàn)出的不同的臨床綜合征，包括日本報告的中條-西村綜合征(Nakajo-Nishimura syndrome，NNS)、葡萄牙和墨西哥報告的關(guān)節(jié)攣縮、肌肉萎縮、小細(xì)胞性貧血和脂膜炎相關(guān)肌營養(yǎng)不良綜合征(joint contractures，muscular atrophy，microcytic anemia and panniculitis-associated lipodystrophy syndrome，JMP綜合征)以及西班牙和以色列報告的非典型慢性中性粒細(xì)胞與脂肪代謝障礙性皮膚病和高溫綜合征(chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature syndrome，CANDLE綜合征)[13,18]。對這一組疾病的研究表明免疫蛋白酶體(immunoproteasome，IP)缺陷在難治性自身免疫綜合征和進(jìn)展性脂肪肌肉萎縮中起關(guān)鍵作用。這3種疾病的臨床表現(xiàn)有一些重疊，包括皮疹和脂肪萎縮，但也有一些明顯區(qū)別，如CANDLE綜合征有反復(fù)發(fā)熱和CRP升高，且伴有異型中性粒細(xì)胞浸潤的中性粒細(xì)胞皮膚病，這是CANDLE綜合征所特有的表現(xiàn)。此外，尚未發(fā)現(xiàn)CANDLE綜合征患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，且其肌肉病變也較輕(表4)[19]。PSMB8基因突變類型不同，導(dǎo)致了NNS、JMP和CANDLE綜合征的發(fā)病機(jī)制可能不同[20]。

根據(jù)自身炎癥性疾病臨床表現(xiàn)分類

以上幾種分類方法，都是根據(jù)AIDs發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分類。盡管以上分類方式從不同角度闡釋了AIDs的病理基礎(chǔ)，但也存在一個共同問題，即均缺乏對AIDs臨床特征的描述。于是有學(xué)者根據(jù)AIDs周期性或持續(xù)性發(fā)作的特點和不同受累器官，將AIDs分為6種類型(表5)[21]。這種分類方法有助于臨床醫(yī)生更好地通過患者的臨床特征區(qū)分不同的AIDs。

表 3 自身炎癥性疾病分類(按照炎癥信號通路分類)[8]

FCAS、MWS、NOMID/CINCA、FMF、PAPAS、DIRA、DITRA、CANDLE綜合征：同表1；CAPS、HIDS、NNS、JMP綜合征：同表2

表 4 三種蛋白酶體缺陷綜合征的臨床特征[19]

NNS、JMP 綜合征：同表2；CANDLE 綜合征：同表1；m：月；y：歲；LVH：左心室肥大；LAE：左房擴(kuò)大；CRBBB：完全性右束支傳導(dǎo)阻滯；np：無特別

綜上，對于AIDs的認(rèn)識還處于剛剛起步階段，對AIDs疾病分類的探討有助于臨床醫(yī)生更加了解此類疾病，并在臨床工作中關(guān)注此類疾病的診治。

表 5 自身炎癥性疾病分類(按照臨床表現(xiàn)分類)[21]

FMF、TRAPS、MKD、MWS、FCAS、CRMO、NOMID/CINCA、DIRA、DITRA：同表1；sJIA：同表2；PFAPA：周期熱、口腔潰瘍、口腔炎、咽炎、腺炎；HLH：噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥；PAPA：化膿性關(guān)節(jié)炎膿皮病痤瘡綜合征；SAPHO：滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨質(zhì)增生性骨炎

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宋紅梅 電話：010-69156271，E-mail：songhm1021@hotmail.com

R593.3

A

1674-9081(2014)04-0450-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.04.020

2014- 08- 03)