大氣PM2.5與急性心肌梗死入院人數(shù)的時(shí)間序列研究

常 青，劉素云*

（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，河北 石家莊 050000）

我國(guó)城市化建設(shè)日新月異、突飛猛進(jìn)，重工業(yè)迅猛發(fā)展，日益加劇的空氣污染，使得大氣灰霾現(xiàn)象頻繁出現(xiàn)，PM2.5嚴(yán)重影響著大氣環(huán)境質(zhì)量以及人體生命健康。近年來，心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病年齡越來越低，而發(fā)病率和死亡率占人群總比重則逐年遞增，因此人們?cè)絹碓蕉嗟拈_始關(guān)注與研究PM2.5對(duì)人體生命健康的危害。我國(guó)大氣污染較重，心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率較高，目前已經(jīng)開展了許多關(guān)于大氣顆粒物的長(zhǎng)期流行病學(xué)調(diào)查研究以及其作用機(jī)制機(jī)理的研究，而石家莊市作為污染極為嚴(yán)重的重災(zāi)區(qū)，PM2.5濃度對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的短期影響危害的研究還為之甚少。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例資料

收集石家莊地區(qū)因患急性心肌梗死疾病在2013年1月1日～2013年12月31日期間于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院入院的人數(shù)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：包括急性非ST段抬高型心肌梗死患者及急性ST段抬高型心肌梗死患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、感染性疾病、腦血管疾病患者以及肝腎功能異常者。

1.1.2 PM2.5濃度資料

石家莊市環(huán)保部門將監(jiān)測(cè)中心和平安電站兩個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)每日24小時(shí)PM2.5研究性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的濃度水實(shí)時(shí)對(duì)外公布，本研究PM2.5的濃度數(shù)據(jù)依據(jù)兩個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)公布的數(shù)據(jù)來計(jì)算每日平均值。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.2.1 模型基本原理

此研究采用多元線性逐步回歸模型，具體模型見下列公式：

Y=β0+β1X1+β2X2+…+βmXm+e

模型公式中：X1為當(dāng)日PM2.5濃度，X2為前一天PM2.5濃度，X3為前兩天PM2.5濃度，…Xm為前m-1天PM2.5濃度；Y為應(yīng)變量，可近似表示為自變量X1，X2，…Xm的線性函數(shù)，在此研究中表示當(dāng)日患急性心肌梗死的人數(shù)；e為去除m個(gè)自變量對(duì)Y影響后的隨機(jī)誤差。

1.2.2 數(shù)據(jù)處理

將采集到的PM2.5監(jiān)測(cè)性數(shù)據(jù)及入院就診的資料應(yīng)用Microsoft Excel 2003建立數(shù)據(jù)庫(kù)錄入。首先用SPSS 13.0軟件對(duì)PM2.5監(jiān)測(cè)性數(shù)據(jù)與急性心肌梗死病例數(shù)進(jìn)行整理、邏輯檢錯(cuò)、插補(bǔ)缺失值等，分別描述二者的時(shí)間分布情況；接著建立回歸分析模型，此時(shí)要考慮到PM2.5的滯后性，最后分析PM2.5濃度與急性心肌梗死入院人數(shù)之間的相關(guān)性。

在統(tǒng)計(jì)模型的擬合優(yōu)度檢驗(yàn)中，模型的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為決定系數(shù)R2，R2值越接近1，表明模型的擬合優(yōu)度就越高。將各相關(guān)系數(shù)做比較即可得出效應(yīng)最大的自變量。建立模型后進(jìn)行殘差分析，殘差e應(yīng)服從正態(tài)分布。

2 結(jié) 果

在此研究期間，石家莊地區(qū)因急性心肌梗死于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院就診入院的患者共計(jì)1229人次，石家莊市環(huán)保部門公布的PM2.5監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)日均濃度為265.78 μg/m3，在2013年一年當(dāng)中，4、7、8、9月份的PM2.5濃度較低，10、11、12月份的PM2.5濃度相對(duì)較高，而12月份達(dá)到最高峰，急性心肌梗死的入院人數(shù)隨著PM2.5濃度的提升隨之增加。回歸模型為：Y=0.06X1+0.07X3+0.03X5+0.04X7+0.03X8，該模型表明PM2.5濃度水平與急性心肌梗死入院人數(shù)呈現(xiàn)正相關(guān)性，時(shí)間序列研究得出，這種正相關(guān)性具有一定的滯后性，偏回歸系數(shù)中0.07為最大，可以得出以滯后3天的效應(yīng)最為顯著。

圖1 2013年石家莊市PM2.5濃度變化趨勢(shì)

圖2 殘差直方圖

圖3 正態(tài)P-P圖回歸標(biāo)準(zhǔn)化殘差

表1 描述性統(tǒng)計(jì)

表2 變量已輸入/刪除

表3 Model Summary(g,h)

表4 Coef fi cients(a,b)

3 討 論

心血管系統(tǒng)疾病是城市居民的主要健康危害之一，大氣顆粒物污染對(duì)心血管系統(tǒng)的健康影響日益受到人們的普遍關(guān)注。關(guān)于大氣顆粒物污染引發(fā)的急性效應(yīng)的相關(guān)研究報(bào)道，得出較為一致的結(jié)論是：大氣顆粒物污染的水平變化與病情惡化、急診就診、住院就醫(yī)、急性死亡等均有相關(guān)性。歐洲及北美的眾多研究均可證實(shí)，和大氣顆粒物污染有關(guān)的心血管疾病的總住院率更高，大氣顆粒物污染與冠心病、心律失常和心力衰竭的發(fā)生率增加有著更為直接的關(guān)系。

20世紀(jì)90年代以來，國(guó)外眾多國(guó)家和城市已經(jīng)廣泛使用時(shí)間序列研究（應(yīng)用于空氣污染急性暴露與健康效應(yīng)研究的定量評(píng)價(jià)方法），并初步證實(shí)了空氣污染物濃度和居民每日死亡等健康效應(yīng)之間存在著可定量評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)關(guān)系[1]。目前，空氣顆粒物污染與人群心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病或者死亡的關(guān)系已成為國(guó)際環(huán)境流行病學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者都采用時(shí)間序列的廣義相加模型來研究空氣顆粒物污染與人群心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生和（或）死亡的關(guān)系。

已有大量研究表明，PM10濃度的升高可以增加急性心肌梗死的危險(xiǎn)度，并可以引起心血管病患者植入體內(nèi)的復(fù)律器或除顫器異常放電等情況的發(fā)生[2-3]。美國(guó)國(guó)家空氣污染與發(fā)病率和死亡率關(guān)系的研究（NMMAPS）以及歐洲環(huán)境污染和健康研究計(jì)劃（APHEA-2）使用時(shí)間序列分析也同樣得出了大氣顆粒物污染能過對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生急性影響的結(jié)論[4,5]。楊敏娟等[6]使用時(shí)間序列的半?yún)?shù)廣義相加模型研究了2003年1月1日～2013年12月31日北京市城區(qū)空氣污染物（SO2、NO2、PM10）和居民每日死亡數(shù)的關(guān)系，研究結(jié)果表明，北京市空氣污染物（SO2、NO2、PM10）對(duì)人群的健康存在短期影響，心腦血管疾病的死亡危險(xiǎn)性隨著空氣污染物SO2、NO2、PM10濃度每升高10 μg/m3，分別增加了0.4%（0.1%～0.8%）、1.3%（0.2%～2.4%）和0.4%（0.2%～0.6%）。

石家莊地區(qū)PM2.5的主要來源是煤、油、其他礦物質(zhì)的燃燒，此外還有因工業(yè)生產(chǎn)而大量排放的SO2、氮氧化物在空氣中經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)形成的硫酸鹽、硝酸鹽氣溶膠。另外，為貫徹落實(shí)石家莊三年大變樣行動(dòng)，房地產(chǎn)開發(fā)與基礎(chǔ)設(shè)施的建設(shè)工地點(diǎn)多面廣，工地?fù)P塵不可避免的也是灰霾的主要成因之一。此外，隨著石家莊機(jī)動(dòng)車數(shù)量的快速增長(zhǎng)，每年亦排放大量揮發(fā)性有機(jī)物，而機(jī)動(dòng)車排放的尾氣很容易形成二次污染物光化學(xué)煙霧，這也是城區(qū)霧霾天氣多于郊區(qū)的主要原因。

本研究結(jié)果表明，急性心肌梗死的入院人數(shù)隨著大氣PM2.5濃度的提升隨之增加，回歸模型顯示，PM2.5濃度與急性心肌梗死入院人數(shù)呈現(xiàn)正相關(guān)性，時(shí)間序列研究得出，這種正相關(guān)性具有一定的滯后性，以滯后3天的效應(yīng)最為顯著。

PM2.5濃度升高致使急性心肌梗死發(fā)病數(shù)增加，其機(jī)制可能為：

3.1 氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)

高濃度PM2.5隨人體呼吸經(jīng)呼吸道進(jìn)入肺組織被巨噬細(xì)胞過度吞噬，影響巨噬細(xì)胞的正常存活和功能，且顆粒物吸附的某些成份能夠上調(diào)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，干擾線粒體功能，而顆粒物攜帶的某些陰離子可以干擾肺組織的離子穩(wěn)態(tài)從而產(chǎn)生大量氧自由基，這些均會(huì)加劇氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激反應(yīng)可以激活特異性的轉(zhuǎn)錄因子，比如核因子-β、X細(xì)胞因子、激活蛋白-1、其他炎性介質(zhì)以及化學(xué)因子的基因表達(dá)上調(diào)等。在肺內(nèi)產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)和氧自由基會(huì)隨血液循環(huán)進(jìn)入全身，激活炎癥細(xì)胞，如免疫細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，引發(fā)全身的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而損害心血管系統(tǒng)。

PM能動(dòng)員人體骨髓里的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、桿狀核細(xì)胞，使血清中IL-1、IL-6升高，上調(diào)內(nèi)皮黏附分子，將粒細(xì)胞募集至動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處使之加重[7]。對(duì)歐洲6個(gè)城市的1003名急性心肌梗死患者的一項(xiàng)前瞻性縱向研究中，分析了當(dāng)時(shí)空氣污染的程度與C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6、血漿纖維蛋白原的測(cè)量結(jié)果之間的關(guān)系，該研究發(fā)現(xiàn)IL-6對(duì)空氣污染能夠即刻作出反應(yīng)，且可能會(huì)致使C反應(yīng)蛋白（CRP）的產(chǎn)生增加[8]。另一項(xiàng)關(guān)于人肺巨噬細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，PM暴露能夠引起血清IL-1β、IL-6、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的增加[9]。IL-6的升高與心血管疾病的危險(xiǎn)度增加有相關(guān)性[10]。IL-6等細(xì)胞因子可以促進(jìn)肝臟合成C反應(yīng)蛋白（CRP），而C反應(yīng)蛋白（CRP）是損傷、感染以及炎癥的敏感標(biāo)志物，與心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)度有相關(guān)性[11]。

3.2 血管內(nèi)皮損傷

接觸大氣顆粒物不僅使得機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)加劇，同時(shí)也使機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，致使血管緊張素Ⅱ釋放增加，這些途徑均可使血管的內(nèi)皮細(xì)胞功能受到嚴(yán)重?fù)p傷，使依賴NO的血管擴(kuò)張減弱，血管收縮加劇[12]。

3.3 動(dòng)脈粥樣硬化

全身性氧化應(yīng)激反應(yīng)，不但可使高密度脂蛋白（HDL）的抗炎作用受到抑制，且過度生成的活性氧可使低密度脂蛋白（LDL）的膽固醇氧化、單核細(xì)胞向管壁內(nèi)遷移，觸發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)并促進(jìn)其進(jìn)展[13]。機(jī)體產(chǎn)生的大量炎性介質(zhì)則可加速脂質(zhì)在內(nèi)膜下的沉積，促進(jìn)單核細(xì)胞遷移至血管內(nèi)皮，從而加速粥樣硬化斑塊的形成、刺激斑塊中膜平滑肌細(xì)胞的增殖，進(jìn)而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[14]。

3.4 凝血功能障礙和血栓形成

Gardnet等[15]對(duì)出生6天的雄性SD大鼠經(jīng)氣管滴灌油煙顆粒后發(fā)現(xiàn)，血漿纖維蛋白原水平的各項(xiàng)指標(biāo)（血漿纖維蛋白原、凝血時(shí)間、促凝血酶原部分活化時(shí)間、血漿黏度、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)）中，血漿纖維蛋白原增高。纖維蛋白原是急性心肌梗死的重要危險(xiǎn)因素之一。顆粒物的暴露能夠增加纖維蛋白原的生成[16]，從而引發(fā)血液粘度增加、血液凝集、血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生。纖維蛋白原是決定血液黏稠度的主要因子，亦是血小板凝集過程的關(guān)鍵成分。血液黏稠度與心血管系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，是急性心肌梗死的危險(xiǎn)因素之一，和大氣SO2、總懸浮顆粒物質(zhì)等水平有關(guān)。在接觸了PM2.5和UFPs后血小板的凝集，則促進(jìn)了急性血栓的形成。不論是倉(cāng)鼠還是人，UFPs均可以經(jīng)肺臟轉(zhuǎn)入至全身血循環(huán)。每只倉(cāng)鼠1小時(shí)內(nèi)吸入5～500 μg PM2.5就可促使炎癥反應(yīng)的發(fā)生，激活血小板凝集，進(jìn)而增加動(dòng)、靜脈中富血小板血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[17]。雖然纖維蛋白原升高和血小板激活的理論機(jī)制尚不明晰，但上述證據(jù)依然可以表明PM2.5能夠增加血栓形成的危險(xiǎn)性，導(dǎo)致缺血性疾病的發(fā)生。

大氣污染，尤其是PM2.5、UFPs對(duì)心血管疾病的影響以及作用機(jī)制，是目前全球廣泛重視且極為熱門的研究領(lǐng)域之一。本研究中證實(shí)了PM2.5濃度與急性心肌梗死的發(fā)生存在相關(guān)性，但由于個(gè)人的生活習(xí)慣、活動(dòng)范圍、工作性質(zhì)、采暖方式不同，人們對(duì)于PM2.5的實(shí)際暴露水平與環(huán)保部門對(duì)外公布的PM2.5監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)存在偏頗，因此本研究中存在不可避免且難以估計(jì)的暴露水平的測(cè)量誤差。此外，本研究只選擇了污染程度較重的一個(gè)地區(qū)進(jìn)行，研究的樣本量、持續(xù)時(shí)間和監(jiān)測(cè)站的數(shù)目都有限，所以本研究結(jié)果不一定適用于其他地區(qū)和人群。而且PM2.5并非一種單一的物質(zhì)，其吸附的成份復(fù)雜，含量不定，這和PM2.5的來源、采樣地點(diǎn)、氣候季節(jié)及溫度濕度都密切相關(guān)。雖然在分析化學(xué)中已有各種先進(jìn)的分析技術(shù)、設(shè)備來分析其組分，但單一組分濃度并不能闡明PM2.5這種復(fù)雜混合物對(duì)于人體的毒性作用，因此目前的研究有不少困難存在。因此更深一步研究大氣顆粒物的理化性質(zhì)以及來源解析能夠?yàn)橥箝_展心血管健康效應(yīng)機(jī)制等方面的科學(xué)研究提供更加可靠的資料?？傊?，明確大氣污染顆粒物中不同組分的來源及毒性、探索其與急慢性心血管病的發(fā)生、發(fā)展過程中的各種機(jī)制以及病理生理關(guān)系，對(duì)防控治理大氣污染、制定相關(guān)環(huán)境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可以提供切實(shí)可靠的科學(xué)依據(jù)，將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，需要我們對(duì)大量人群進(jìn)行長(zhǎng)期的追蹤調(diào)查，這將是我們下一步重點(diǎn)研究的內(nèi)容。