免疫營(yíng)養(yǎng)在消化道腫瘤治療中的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

劉莉 王慶蘭 鄭永法

[摘要] 本文回顧免疫營(yíng)養(yǎng)起源及發(fā)展過(guò)程，簡(jiǎn)述了臨床常用的4種免疫營(yíng)養(yǎng)素谷氨酰胺、精氨酸、多不飽和脂肪酸、微生態(tài)免疫營(yíng)養(yǎng)在消化道腫瘤中各自獨(dú)特的抗腫瘤特性，以及目前免疫營(yíng)養(yǎng)在臨床使用過(guò)程中面臨的挑戰(zhàn)和對(duì)未來(lái)的展望。結(jié)合國(guó)內(nèi)外近年來(lái)免疫營(yíng)養(yǎng)的文獻(xiàn)報(bào)道加以綜述，為消化道腫瘤患者臨床營(yíng)養(yǎng)治療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 免疫營(yíng)養(yǎng);消化道腫瘤;營(yíng)養(yǎng)支持;腫瘤治療

[中圖分類號(hào)] R735? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（a）-0059-04

[Abstract] This paper reviews the origin and development of immune nutrition， and summarizes the unique anti-tumor characteristics of four common clinical immune nutrients， glutamine， arginine， polyunsaturated fatty acids and microecological immune nutrition in digestive tract tumors. As well as the present immunological nutrition in the clinical use process faces the challenge and to the future prospect. Combined with the literatures of immune nutrition at home and abroad in recent years， this paper provides a reference for the clinical nutrition treatment of patients with digestive tract tumors.

[Key words] Immune nutrition; Digestive tract tumor; Nutritional support; Cancer therapy

消化道腫瘤患者在經(jīng)手術(shù)、化療或放療后通常有營(yíng)養(yǎng)不良和免疫功能障礙，傳統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)支持不足以改善此類患者的營(yíng)養(yǎng)狀況及免疫功能。有學(xué)者提出了“免疫營(yíng)養(yǎng)”的概念[1]，是指應(yīng)用一些特定的、能改善腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀況及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和炎性反應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)減少感染及非感染并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間、提高治療效果的作用。免疫營(yíng)養(yǎng)成為消化道腫瘤患者臨床營(yíng)養(yǎng)新方向，但隨著免疫營(yíng)養(yǎng)的臨床廣泛應(yīng)用，也出現(xiàn)了一些質(zhì)疑和爭(zhēng)論。

1 免疫營(yíng)養(yǎng)的起源與發(fā)展

19世紀(jì)初，Beisel[2]描述了營(yíng)養(yǎng)不良的英格蘭人會(huì)出現(xiàn)胸腺萎縮，這可能是最早涉及到營(yíng)養(yǎng)在免疫功能中作用的科學(xué)證據(jù)。20世紀(jì)60年代末，Wilmore等[3]倡導(dǎo)通過(guò)靜脈置管方法進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)液輸注，隨后臨床營(yíng)養(yǎng)支持技術(shù)不斷發(fā)展。20世紀(jì)80年代，營(yíng)養(yǎng)免疫學(xué)開始進(jìn)行不斷創(chuàng)新和突破，免疫營(yíng)養(yǎng)的基礎(chǔ)研究也逐漸興起。20世紀(jì)90年代，強(qiáng)化精氨酸的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑在燒傷患者中取得較好效果，并開始意識(shí)到免疫營(yíng)養(yǎng)區(qū)別于單純營(yíng)養(yǎng)支持，可能涉及到機(jī)體免疫機(jī)制有關(guān)的問(wèn)題。隨著臨床營(yíng)養(yǎng)廣泛應(yīng)用，人們逐漸認(rèn)識(shí)到免疫營(yíng)養(yǎng)除了提供能量和必需營(yíng)養(yǎng)素外，還可以調(diào)節(jié)免疫和炎性反應(yīng)，直接參與機(jī)體代謝，改變機(jī)體病理生理過(guò)程，是免疫功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，影響患者的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸。21世紀(jì)以來(lái)，隨著免疫營(yíng)養(yǎng)大量應(yīng)用臨床后，也出現(xiàn)了一些質(zhì)疑和爭(zhēng)論，免疫營(yíng)養(yǎng)的臨床應(yīng)用面臨著挑戰(zhàn)。

2 免疫營(yíng)養(yǎng)在消化道腫瘤中的應(yīng)用

2.1 谷氨酰胺

谷氨酰胺在細(xì)胞內(nèi)含量最豐富，主要參與能量代謝、抗氧化反應(yīng)、生物合成和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)等重要生理過(guò)程[4]。谷氨酰胺是腸道黏膜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等主要能源物質(zhì)，對(duì)于維持機(jī)體腸黏膜正常結(jié)構(gòu)和功能、減少腸道菌群移位、增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫、減輕機(jī)體全身炎性反應(yīng)起著重要作用[5]。在腫瘤發(fā)生時(shí)，機(jī)體對(duì)谷氨酰胺的需求量急劇增加，導(dǎo)致腸黏膜屏障受損，機(jī)體免疫力下降，從而導(dǎo)致腫瘤患者出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)、腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增和腫瘤轉(zhuǎn)移。大量的研究報(bào)道[6-7]，補(bǔ)充足夠的谷氨酰胺能夠促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖、降低腸黏膜通透性、減少腸道細(xì)菌移位、增強(qiáng)免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而降低腫瘤患者被感染的風(fēng)險(xiǎn)，縮短住院時(shí)間，減少住院費(fèi)用。谷氨酰胺抑制腫瘤生長(zhǎng)的可能機(jī)制為：①M(fèi)yc轉(zhuǎn)化細(xì)胞激活內(nèi)在凋亡通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[8];②K-ras基因通過(guò)激活線粒體上調(diào)谷氨酰胺代謝轉(zhuǎn)染人類腫瘤細(xì)胞株，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周期改變[9];③活化的p53刺激谷氨酰胺代謝，增加谷胱甘肽水平及降低細(xì)胞活性氧水平來(lái)恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，并抑制腫瘤生長(zhǎng)[10]。

對(duì)于化療患者，谷氨酰胺可以降低化療引起的并發(fā)癥，并改善氮平衡和提高免疫功能[11];對(duì)于放療的患者，口服谷氨酰胺可以減少放療并發(fā)癥，如反射性食管炎的發(fā)生[12]。叢明華等[13]研究發(fā)現(xiàn)，食管癌或胃癌患者放化療期間，在膳食指導(dǎo)和常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服補(bǔ)充谷氨酰胺有利于增加患者蛋白質(zhì)合成、增加瘦組織群重量、降低治療相關(guān)并發(fā)癥及降低感染率、提高治療順應(yīng)性。陶元生[14]研究認(rèn)為，谷氨酰胺腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可有效改善老年消化道腫瘤患者術(shù)后腸道黏膜屏障功能，促進(jìn)患者術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)，明顯糾正患者營(yíng)養(yǎng)不良，提高患者體液免疫及細(xì)胞免疫功能，療效顯著優(yōu)于常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。Jeong等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中補(bǔ)充谷氨酰胺可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，然而亦有研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA突變的結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶2重組谷氨酰胺代謝，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)谷氨酰胺依賴，過(guò)多的谷氨酰胺可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[16]。由此可見，不同類型的腫瘤對(duì)谷氨酰胺的依賴不盡相同。

2.2 精氨酸

精氨酸是鳥氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，以及蛋白質(zhì)、多胺、肌酸和一氧化氮（NO）生物合成的前體物質(zhì)，具有營(yíng)養(yǎng)支持、免疫防御及調(diào)節(jié)胃腸道黏膜屏障和對(duì)腫瘤的特異性免疫作用。精氨酸抑制腫瘤生長(zhǎng)的可能機(jī)制：①抑制腫瘤細(xì)胞的多胺合成。多胺在腫瘤細(xì)胞中代謝活躍，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)合成，是腫瘤細(xì)胞迅速分裂、增殖所必需的物質(zhì)[17]。②提高宿主的免疫功能[18]。精氨酸增加宿主T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生和功能，提高自然殺傷細(xì)胞的活性，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的激活和吞噬。③通過(guò)NO途徑抑制腫瘤生長(zhǎng)[19]。一是直接抑制腫瘤細(xì)胞三羧酸循環(huán)和核酸合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)酸中毒而死亡;二是提升巨噬細(xì)胞的cAMP水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)。

精氨酸具有促進(jìn)消化道腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長(zhǎng)、提高機(jī)體免疫功能的作用。Liu等[20]報(bào)道對(duì)43例結(jié)直腸癌患者術(shù)后加用精氨酸治療，術(shù)后2、7 d CD4/CD8及免疫球蛋白IgA水平明顯升高，術(shù)后第7天，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平明顯降低，提示短期應(yīng)用藥理劑量的精氨酸可以有效地改善免疫功能，緩解炎性反應(yīng)，糾正腫瘤組織細(xì)胞的異常代謝，改善圍術(shù)期患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，L-精氨酸組CD4+ T細(xì)胞的增殖顯著增加，提示精氨酸可以提高宿主的免疫功能[21]。另外，精氨酸對(duì)于圍術(shù)期患者也有明顯療效。歐陽(yáng)暫等[22]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，精氨酸強(qiáng)化的免疫營(yíng)養(yǎng)可增強(qiáng)胃癌患者術(shù)后免疫功能，減少術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生。

2.3 多不飽和脂肪酸

多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）是一種重要的脂質(zhì)，主要分為ω-3PUFA和ω-6PUFA兩種，近年來(lái)ω-3PUFA的抗腫瘤與營(yíng)養(yǎng)支持作用逐漸成為研究熱點(diǎn)。ω-3PUFA含有抗炎、抗氧化、抗血栓等成分，可以改善胰島素抵抗、重新分配脂肪、抑制肌纖維膜離子通道、改善組織的血供和氧代謝。近年來(lái)有研究[23-24]表明，ω-3PUFA具有明確的抗腫瘤特性，能夠抑制惡性腫瘤的生長(zhǎng)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。ω-3PUFA抗腫瘤機(jī)制可能為：①抑制具有致癌作用的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo);②誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;③抑制腫瘤新生血管的形成;④抗炎作用;⑤改變細(xì)胞膜的動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞表面受體的功能[25]。

Sam等[26]研究發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFA可能是針對(duì)結(jié)直腸癌的新型抑制劑，能有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，影響癌基因編碼的相應(yīng)蛋白合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Siagsvold等[27]在結(jié)腸癌研究中觀察到，在ω-3PUFA治療后的動(dòng)物模型中，促凋亡蛋白磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶、生長(zhǎng)抑制因子和DNA損傷誘導(dǎo)性基因153/C/EBP同源蛋白增加，ω-3PUFA治療在G1和G2期同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。研究還發(fā)現(xiàn)ω-3PUFA在血液循環(huán)中穩(wěn)定，可以通過(guò)積累中間代謝產(chǎn)物前列腺素E3，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和侵襲，從而達(dá)到抑制原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的[28]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，消化道腫瘤術(shù)后患者連續(xù)給予富含ω-3PUFA魚油脂肪乳劑可顯著改善胰腺和肝臟功能[29]。在接受化療和/或放射治療的消化道腫瘤患者中，ω-3PUFA的補(bǔ)充是有益的，對(duì)身體成分的保護(hù)最明顯，但對(duì)減少腫瘤大小和延長(zhǎng)患者的存活率作用有限[30]。

2.4 微生態(tài)免疫營(yíng)養(yǎng)

微生態(tài)免疫營(yíng)養(yǎng)制劑是指在標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方的基礎(chǔ)上，添加能夠改善機(jī)體免疫功能、調(diào)節(jié)微生態(tài)失衡的營(yíng)養(yǎng)底物而形成的的制劑，臨床常見的微生態(tài)制劑包括益生菌、益生元和合生元三種類型。微生態(tài)免疫營(yíng)養(yǎng)可以維持消化道腫瘤患者的胃腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性，調(diào)節(jié)胃腸道菌群失調(diào)，維持胃腸道內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定，增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)防御力，減少腸道菌群移位和內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，促進(jìn)消化道腫瘤患者對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的耐受。

其主要作用機(jī)制體現(xiàn)在以下幾方面：①通過(guò)乳酸桿菌表面蛋白可介導(dǎo)細(xì)菌對(duì)靶細(xì)胞的黏附，使細(xì)菌與腸上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，維持腸黏膜的低通透性。同時(shí)，菌群可大量、迅速繁殖和分解，產(chǎn)生醋酸和乳酸等物質(zhì)，形成酸性腸道微環(huán)境，抑制腸道菌群易位[31]。②通過(guò)調(diào)節(jié)腸道的神經(jīng)肌肉活性，促進(jìn)腸道的蠕動(dòng)，刺激腸黏膜乳糖酶活性，從而減輕乳糖不耐受和容量性腹瀉[32]。③通過(guò)刺激腸黏膜細(xì)胞因子，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化，激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)非特異性免疫反應(yīng)，并通過(guò)減少白介素等抑制因子的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用[33]。④通過(guò)激活巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素等，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的作用，發(fā)揮抗腫瘤特性[34]。

在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到腸內(nèi)微生態(tài)免疫營(yíng)養(yǎng)可增強(qiáng)Wistar大鼠腸道免疫功能，促進(jìn)大鼠小腸黏膜損傷修復(fù)，提高小腸中Hedgehog蛋白表達(dá)水平[35]。有臨床報(bào)道證實(shí)，微生態(tài)免疫營(yíng)養(yǎng)能減少術(shù)后因上消化道穿孔而引起的腹部感染并發(fā)癥的發(fā)生率，降低胰島素抵抗水平，并具有減少抗生素使用、縮短住院時(shí)間和ICU治療時(shí)間的潛力[36]。

3 挑戰(zhàn)與展望

近年來(lái)，隨著免疫營(yíng)養(yǎng)大量臨床應(yīng)用后，隨之也出現(xiàn)了一些質(zhì)疑和爭(zhēng)論，免疫營(yíng)養(yǎng)的臨床應(yīng)用面臨著挑戰(zhàn)。Cerantola等[37]一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期給予免疫營(yíng)養(yǎng)并不降低患者的死亡率。Klek等[38]一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用強(qiáng)化免疫營(yíng)養(yǎng)治療組較標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)治療組的患者手術(shù)并發(fā)癥、器官功能及治療耐受性方面沒有差異。郭玉文等[39]一項(xiàng)Meta分析認(rèn)為，ω-3PUFA對(duì)消化道腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀況的改善效果不明顯。雖然免疫營(yíng)養(yǎng)的臨床使用有一定爭(zhēng)議，但更多的臨床研究是得到肯定的。合理營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于消化道腫瘤患者來(lái)說(shuō)非常必要，如何更加合理地添加免疫營(yíng)養(yǎng)，我們不僅要把握好治療時(shí)機(jī)，更要把握好免疫營(yíng)養(yǎng)的種類和劑量，使機(jī)體既能得到足夠營(yíng)養(yǎng)，又能起到抗腫瘤作用。相信，由于免疫營(yíng)養(yǎng)獨(dú)特的抗腫瘤特性，特別是對(duì)存在營(yíng)養(yǎng)不良的消化道腫瘤患者而言將是不錯(cuò)的選擇。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 崔久嵬，卓文磊，黃嵐，等.腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)治療指南[J].腫瘤代謝與營(yíng)養(yǎng)電子雜志，2016，3（4）：224-228.

[2]? Beisel WR. History of nutritional immunology：introduction and overview [J]. J Nutr，1992，122（3Suppl）：591-596.

[3]? Wilmore DW，Dudrick SJ. Growth and development of an infant receiving all nutrients exclusively by vein [J]. JAMA，1968，203（10）：860-864.

[4]? Altman BJ，Stine ZE，Dang CV. From Krebs to clinic：glutamine metabolism to cancer therapy [J]. Nat Rev Cancer，2016，16（10）：619-634.

[5]? 黃明君，李卡.免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)胃腸腫瘤手術(shù)患者炎性反應(yīng)影響的研究進(jìn)展[J].腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，2015，22（4）：248-250.

[6]? Gul K，Muge A，Taner A，et al. Oral glutamine supplementation reduces radiotherapy- induced esophagitis in lung cancer patients [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（1）：53-58.

[7]? Desideri E，Ciriolo MR. Glutamine Addiction of Cancer Ce-lls [M]. New York：Glutamine in Clinical Nutrition，2015.

[8]? Smith B，Schafer XL，Ambeskovic A，et al. Addiction to Coupling of the Warburg Effect with Glutamine Catabolism in Cancer Cells [J]. Cell Rep，2016，17（3）：821-836.

[9]? Saqcena M，Mukhopadhyay S，Hosny C，et al. Blocking an-aplerotic entry of glutamine into the TCA cycle sensitizes K-Ras mutant cancer cells to cytotoxic drugs [J]. Oncogene，2015，34（20）：2672-2680.

[10]? Flores ER. Commentary on “Apoptosis，p53，and Tumor Cell Sensitivity to Anticancer Agents” [J]. Cancer Res，2016， 76（23）：6763.

[11]? Jolfaie NR，Mirzaie S，Ghiasvand R，et al. The effect of glutamine intake on complications of colorectal and colon cancer treatment：A systematic review [J]. J Res Med Sci，2015，20（9）：910-918.

[12]? Gul K，Muge A，Taner A，et al. Oral Glutamine Supplementation Reduces Radiotherapy- induced Esophagitis in Lung Cancer Patients [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（1）：53-58.

[13]? 叢明華，宋晨鑫，鄒寶華，等.谷氨酰胺、EPA、支鏈氨基酸對(duì)食管癌同步放化療及胃癌術(shù)后輔助化療患者的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（10）：766-769.

[14]? 陶元生.谷氨酰胺腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)老年消化道腫瘤患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況及免疫功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（18）：2554-2557.

[15]? Jeong SM，Hwang S，Park K，et al. Enhanced mitochondrial glutamine anaplerosis suppresses pancreatic cancer growth through autophagy inhibition [J]. Sci Rep，2016， 6：30767.

[16]? Hao Y，Samuels Y，Li Q，et al. Oncogenic PIK3CA mutations reprogram glutamine metabolism in colorectal cancer [J]. Nat Commun，2016，7：11971.

[17]? Kim JW，Lee CG，Park YG，et al. Combined analysis of germline polymorphisms of p53，GSTM1，GSTT1，CYP1a1，and CYP2e1 [J]. Cancer，2015，88（9）：2082-2091.