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    2018年FDA批準(zhǔn)的新藥評(píng)述(Ⅱ)

    2019-04-04 03:55:30魏利軍
    藥學(xué)進(jìn)展 2019年2期
    關(guān)鍵詞:本品安慰劑銷售額

    魏利軍

    (舒泰神生物制藥股份有限公司,北京 100176)

    (接2019年第1期)

    25 魚油三酰甘油乳劑

    2018年7月24日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了費(fèi)森尤斯卡比公司的魚油三酰甘油乳劑(fish oil triglycerides,商品名:Omegaven,19),這是一種含多種三酰甘油的靜脈注射乳劑,以替代普通的腸外營(yíng)養(yǎng),為患腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積癥的兒童提供能量和脂肪酸。Omegaven是一種全新的腸外營(yíng)養(yǎng)藥物,含有二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、棕櫚酸、油酸、棕櫚烯酸、亞油酸、豆蔻酸、花生四烯酸和α-亞麻酸等多種必需脂肪酸。此次批準(zhǔn)基于2項(xiàng)開放標(biāo)簽的單中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),共納入123名患者,其中80名患者接受Omegaven治療,41名患者采用病例對(duì)照(接受大豆油乳劑治療),結(jié)果顯示:接受本品治療的兒童體質(zhì)量增長(zhǎng)情況與大豆油乳劑療法相似,直接或結(jié)合膽紅素(DBIL)水平從開始治療時(shí)的2.0 mg · dL-1,下降到0.60 mg · dL-1[44]。早產(chǎn)兒往往需要通過腸外營(yíng)養(yǎng)途徑來(lái)獲取能量,但長(zhǎng)期使用腸外營(yíng)養(yǎng)可能會(huì)導(dǎo)致肝臟內(nèi)發(fā)生膽汁淤積,本品的上市將為這些患者帶來(lái)一種替代方案。由于患者基數(shù)有限,本品獲得FDA的孤兒藥資格認(rèn)定。

    26 Lusutrombopag

    2018年7月31日,F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了鹽野義公司的lusutrombopag(商品名:Mulpleta),用于慢性肝病導(dǎo)致的血小板減少癥治療。FDA批準(zhǔn)本品是基于L-PLUS 1(n=97)和L-PLUS 2(n=215)2項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù),這2項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)幾乎相同,患者分別接受lusutrombopag或安慰劑治療7 d,血小板計(jì)數(shù)每升超過50×109且血小板增量每升超過20×109的患者比例分別為76%vs6%(Mulpletavs安慰劑,L-PLUS 1)和65%vs13%(Mulpletavs安慰劑,L-PLUS 2)。盡管促血小板生成素受體激動(dòng)劑可以大幅減少患者對(duì)血小板輸液的依賴,但截至目前FDA已批準(zhǔn)eltrombopag[45]、avatrombopag和lusutrombopag[46]3個(gè)同類產(chǎn)品上市,且橫向比較了這3個(gè)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)結(jié)果并不存在質(zhì)的差異(見表2)。Eltrombopag已上市超過5年,目前其銷售額仍不足10億美元,因此lusutrombopag年銷售額要超過10億美元的難度巨大,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2023年的銷售額為1.13億美元。

    表2 促血小板生成素受體激動(dòng)劑療效對(duì)比Table 2 Efficacy comparison of thrombopoietin receptor agonists

    27 Mogamulizumab

    2018年8月8日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了日本麒麟?yún)f(xié)和發(fā)酵公司的mogamulizumab(商品名:Poteligeo),用于復(fù)發(fā)性蕈樣真菌?。∕F)或塞扎里綜合征(SS)的二線治療。MF是一種T細(xì)胞惰性淋巴瘤,多發(fā)于皮膚,其典型特征是多種多樣的紅斑,MF比較少見,僅占非霍奇金淋巴瘤的2% ~ 3%[47]。SS是一種全身性成熟T細(xì)胞淋巴瘤,以紅皮病、淋巴結(jié)腫大和外周血中出現(xiàn)sezary細(xì)胞為特征[48]。MF和SS均為罕見且又難治的非霍奇金淋巴瘤類型,本品的獲批將為患者帶來(lái)全新的治療選擇。Mogamulizumab是一種CC趨化因子受體4(CCR4)單抗,本品的獲批是基于一項(xiàng)共有372例MF和SS患者參與的臨床試驗(yàn)(NCT01728805)的結(jié)果,入組患者被以1 : 1的比例分組,分別被給予本品或伏立諾他治療,結(jié)果顯示mogamulizumab治療組無(wú)進(jìn)展生存期中位值為7.6個(gè)月,而伏立諾他治療組僅為3.1個(gè)月[49]。因?yàn)镸F和SS疾病比較罕見,mogamulizumab僅靠用于MF或SS的治療,銷售額難以達(dá)到重磅炸彈藥物級(jí)別。

    28 Migalastat

    2018年8月10日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Amicus公司的migalastat(商品名:Galafold,20),用于法布里病的治療。法布里病是一種X染色體上α-半乳糖苷酶A(GLA)基因突變導(dǎo)致的遺傳病,其特征為溶酶體內(nèi)?;拾按既禾嵌逊e。法布里病非常罕見,男性患病率為1/40 000,晚發(fā)型法布里病較為常見,在某些人群中患病率可達(dá)1/4 000 ~ 1/1 500。在本品獲批以前,法布里病主要是α-半乳糖苷酶A替代治療,而本品是一種GLA增強(qiáng)劑,可增加該酶的活性,進(jìn)而發(fā)揮治療作用。本品的有效性在一項(xiàng)由45名法布里病患者參與的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí),與安慰劑組相比,migalastat治療組患者腎臟血管中的?;拾按既禾呛匡@著下降[50]。市場(chǎng)方面,本品已在歐洲上市,從銷售額來(lái)看,本品也是孤兒藥中的佼佼者,科睿唯安預(yù)測(cè)其在2023年的銷售額可達(dá)6.76億美元。

    29 Segesterone/ethinyl estradiol

    2018年8月10日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了新型復(fù)方避孕藥segesterone/ethinyl estradiol(商品名:Annovera),這是一種含segesterone(21)和炔雌醇的陰道環(huán),該環(huán)不可降解,可在陰道中放置3周,然后取出放置1周,每4周1個(gè)循環(huán),可重復(fù)循環(huán)使用13次(1年)。FDA批準(zhǔn)本品是基于一項(xiàng)由2 265名受試者參與的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果,數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示2 111名女性在1年內(nèi)完成了17 427次循環(huán),珀?duì)栔笖?shù)(Pearl index)統(tǒng)計(jì)顯示,匯總懷孕率為每年2.98%[51]。避孕藥市場(chǎng)龐大,但對(duì)產(chǎn)品要求較高,不良反應(yīng)、避孕效率、使用便捷性均是影響成敗的關(guān)鍵性因素。

    30 Patisiran

    2018年8月10日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Alnylam公司的patisiran(商品名:Onpattro),用于家族性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變(hATTR)相關(guān)的多發(fā)性神經(jīng)病治療。本品是一種脂質(zhì)包裹的雙鏈小干擾核糖核酸(RNAi),可作用于野生或突變型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)mRNA,從而導(dǎo)致TTR蛋白形成和沉積減少。FDA批準(zhǔn)本品是基于一項(xiàng)名為APOLLO的Ⅲ期臨床研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病患者(包括心肌變性患者)接受patisiran或安慰劑治療后,神經(jīng)損傷程度得到顯著改善,治療18個(gè)月的NIS+7評(píng)分(一種神經(jīng)損傷的綜合評(píng)分)為- 6.0分,而安慰劑組為28.0分,相差34.0分[52]。在全球范圍內(nèi),約有5萬(wàn)人罹患此病,patisiran是截止目前該領(lǐng)域最好的藥物,獲得了FDA孤兒藥、優(yōu)先審評(píng)和突破性療法3項(xiàng)認(rèn)定[53],科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)10.75億美元,是2018年最值得關(guān)注的藥物之一。

    31 Stiripentol

    2018年8月20日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Biocodex公司的stiripentol(商品名:Diacomit,22),與氯巴占聯(lián)合用于Dravet綜合征治療,這是FDA在2018年批準(zhǔn)的第2個(gè)Dravet綜合征用藥。本品的作用機(jī)制目前尚未完全清楚,F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品上市是基于2項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。這2項(xiàng)試驗(yàn)共有64名Dravet綜合征患者參加,患者在接受氯巴占或丙戊酸治療的基礎(chǔ)上,添加50 mg · kg-1· d-1的本品或安慰劑治療2個(gè)月,在試驗(yàn)一中本品治療組有15名(71%)患者強(qiáng)直-陣攣性或陣攣性癲癇發(fā)作頻率下降50%以上,而安慰劑組僅有1人(5%),試驗(yàn)二結(jié)果與試驗(yàn)一類似,其中本品治療組為8人(67%),安慰劑組為1人(9.1%)。另外,在試驗(yàn)期間,分別有43%和25%的患者未出現(xiàn)全身性陣攣性或強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作[54]。Stiripentol早在20世紀(jì)80年代就已被發(fā)現(xiàn),并于2007年獲得了EMA的批準(zhǔn),從目前的市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看,本品因新獲FDA的批準(zhǔn)而成為重磅炸彈藥物的可能性不大。

    32 Cenegermin

    2018年8月22日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Dompe公司的重組神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)cenegermin(商品名:Oxervate),用于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎的治療。Oxervate已在2017年獲得EMA的批準(zhǔn),F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品上市是基于2項(xiàng)共計(jì)151例神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎患者參加的臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在NGF0214試驗(yàn)中,經(jīng)過本品8周的治療,65.2%的患者達(dá)到角膜完全愈合,而安慰劑組僅為16.7%。NGF0212試驗(yàn)得出的結(jié)果也幾乎類似, 本品治療組72.0%的患者角膜完全愈合,安慰劑組僅為33.3%[55]。本品的主要不良反應(yīng)是眼痛和眼部充血。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎是一種罕見疾病,發(fā)病率不足5/100 000,因此本品獲得了FDA孤兒藥資格認(rèn)定[56]。本品已于2017年獲得EMA批準(zhǔn),但Dompe公司并沒有公開其銷售數(shù)據(jù),考慮到患者不多,而且眼痛的不良反應(yīng)比較明顯,臨床試驗(yàn)中脫組率較高,因此本品成為重磅炸彈藥物的潛力不大。

    33 Lanadelumab

    2018年8月23日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了夏爾公司的lanadelumab(商品名:Takhzyro),用于遺傳血管緊張性水腫(HAE)的治療。Takhzyro是一種血漿激肽釋放酶抑制劑,可通過抑制血漿激肽釋放酶而阻止緩激肽的生成,用于防止腫脹發(fā)生。FDA批準(zhǔn)本品是基于一項(xiàng)由125名Ⅰ型HAE患者參與的多中心臨床試驗(yàn)(NCT02586805)[57]。經(jīng)過為期6個(gè)月的治療,150 mg每4周1次lanadelumab治療組患者的HAE發(fā)生率相比安慰劑組下降76%,300 mg每4周1次lanadelumab治療組下降73%,300 mg每2周1次lanadelumab治療組下降87%[58]。HAE是一種常染色體顯性遺傳、以反復(fù)發(fā)作自限性組織水腫為特征的罕見病,尤其在遭受輕微創(chuàng)傷、精神壓力增大時(shí)更易發(fā)生,大約每5萬(wàn)名男性中可能就有1個(gè)人罹患此病,其中Ⅰ型HAE最為常見,約占患者總數(shù)的85%[59]。盡管受眾人群并不多,但HAE有巨大的治療需求,2017年市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)超過7億美元。在眾多HAE治療藥物中,本品的療效和不良反應(yīng)幾乎均是最理想的,而且是皮下給藥,因此市場(chǎng)潛力被分析師們一致看好,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2023年的銷售額可達(dá) 15.32億美元,是2018年最值得關(guān)注的藥物之一。

    34 Eravacycline

    2018年8月27日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Tetraphase公司的eravacycline(商品名:Xerava,23),用于敏感菌所致的腹腔感染治療。Eravacycline是一種新型全合成含氟四環(huán)素類抗生素,對(duì)多種革蘭陰性菌具有抗菌活性,包括各種桿菌以及對(duì)碳青霉烯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類和β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的多種菌株[60]。FDA批準(zhǔn)本品是基于2項(xiàng)共有1 041名患者參與的臨床試驗(yàn)的結(jié)果,試驗(yàn)一(NCT01844856)中,eravacycline治療組有86.8%的患者達(dá)到臨床治愈,而厄他培南組為87.6%,達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的非劣效性;試驗(yàn)二(NCT02784704)中,eravacycline治療組有90.8%的患者達(dá)到臨床治愈,而美羅培南組為91.2%,同樣達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的非劣效性[61],科睿唯安預(yù)測(cè)Xerava在2024年的銷售額可達(dá)2.19億美元。

    35 Doravirine

    2018年8月30日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了默沙東公司的doravirine(商品名:Pifeltro,24),與其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥物聯(lián)合用于治療未接受抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療的HIV-1感染患者。本品是一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,其有效性已在2項(xiàng)活性對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到確認(rèn)。在一項(xiàng)名為DRIVE-FORWARD(NCT02275780)的試驗(yàn)中,患者分別接受doravirine +恩曲他濱+替諾福韋或darunavir + ritonavir +恩曲他濱+替諾福韋治療48周,結(jié)果顯示含本品治療組中84%的患者HIV-1的RNA載量小于每毫升50拷貝,而含darunavir + ritonavir治療組達(dá)此療效的患者比例為80%[62]。DRIVE-AHEAD(NCT02275780)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與DRIVE-FORWARD試驗(yàn)類似,728例患者分別接受Delstrigo(doravirine +拉米夫定+替諾福韋)或Atripla(依法韋侖+恩曲他濱+替諾福韋)治療48周,結(jié)果顯示Delstrigo治療組中84%的患者HIV-1的RNA載量小于每毫升50拷貝,而Atripla治療組達(dá)此療效的患者比例僅為81%;此外,Delstrigo治療組頭暈(7%vs32%)、多夢(mèng)(5%vs9%)和潮紅(2%vs12%)等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于Atripla治療組[63]。盡管Delstrigo相比Atripla已經(jīng)占據(jù)明顯的優(yōu)勢(shì),但Atripla只是吉利德公司2006年上市的抗HIV雞尾酒療法,在最新上市的諸多雞尾酒療法面前,優(yōu)勢(shì)已不再。因此,不論是單方Pifeltro,還是復(fù)方Delstrigo,均很難發(fā)展成為重磅炸彈藥物,科睿唯安預(yù)測(cè)Pifeltro在2024年的銷售額僅為2.03億美元。

    36 Moxetumomab pasudotox

    2018年9月13日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿斯利康公司的抗體藥物偶聯(lián)物moxetumomab pasudotox(商品名:Lumoxiti),用于復(fù)發(fā)性或難治性多毛細(xì)胞白血病(HCL) 的 治 療。Moxetumomab是 一 種CD22抗體,而pasudotox是一種細(xì)胞毒性藥物。在一項(xiàng)由80名復(fù)發(fā)或難治性HCL患者參加的單臂臨床試驗(yàn)(NCT01829711)中,患者接受本品治療后客觀緩解率達(dá)75%,其中41%的患者完全緩解,34%的患者部分緩解。HCL是一種進(jìn)展緩慢的罕見白血病,美國(guó)每年約有1 000人被診斷為此病,雖然很多患者在首次治療時(shí)會(huì)產(chǎn)生應(yīng)答,但有30% ~ 40%的患者會(huì)在5 ~ 10年內(nèi)復(fù)發(fā),一旦復(fù)發(fā),幾乎無(wú)藥可治,本品的獲批將為醫(yī)生帶來(lái)新的治療選擇[64-65]。因?yàn)镠CL患者基數(shù)太小,本品的市場(chǎng)潛力比較有限,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額為1.27億美元。

    37 Fremanezumab

    2018年9月14日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了梯瓦公司的fremanezumab(商品名:Ajovy),用于偏頭痛的治療。Fremanezumab是一種 IgG2 單抗,也是FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)抑制劑。FDA批準(zhǔn)本品上市是基于2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),試驗(yàn)一(NCT 02629861)是一項(xiàng)三臂臨床試驗(yàn),陣發(fā)性偏頭痛患者分別每月1次給予本品225 mg、每季度(3個(gè)月)1次給予本品675 mg或安慰劑治療,結(jié)果顯示每月1次225 mg治療組每月偏頭痛平均發(fā)作天數(shù)相比基線下降3.7 d,每季度1次675 mg治療組下降3.4 d,安慰劑組僅為2.2 d。試驗(yàn)二(NCT 02621931)是一項(xiàng)針對(duì)慢性偏頭痛設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn),其試驗(yàn)設(shè)計(jì)幾乎與試驗(yàn)一相同,結(jié)果顯示每月1次225 mg治療組每月平均偏頭痛發(fā)作天數(shù)相比基線下降5.0 d[66],每季度1次675 mg治療組下降4.9 d,安慰劑組為3.2 d[67]。本品耐受性較好,優(yōu)勢(shì)是首個(gè)每季度1次的療法,劣勢(shì)是在療效沒有顯著優(yōu)勢(shì)的條件下獲批進(jìn)度上比安進(jìn)/諾華公司的產(chǎn)品慢了4個(gè)月,盡管如此,本品的最高銷售額仍有望超過10億美元,畢竟全美有超過3 600萬(wàn)人患此病,其中40%的患者可使用fremanezumab進(jìn)行治療[68]。

    38 Duvelisib

    2018年9月24日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Verastem公司的duvelisib(商品名:Copiktra,25),用于復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)或?yàn)V泡型淋巴瘤(FL)的三線治療。本品是一種磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑,F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品上市是基于2項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)一(NCT02004522)是一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性CLL或SLL患者開展的臨床試驗(yàn),196名入組患者分別以1 : 1的比例接受本品或ofatumumab治療,結(jié)果顯示客觀緩解率分別為78% 和 39%,中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為16.4個(gè)月和9.1個(gè)月。試驗(yàn)二(NCT02204982)是針對(duì)FL患者開展的臨床試驗(yàn),83名符合入組條件的患者接受本品治療后,客觀緩解率為42%,其中完全緩解率為1%,部分緩解率為41%[69]。因?yàn)槭褂帽酒返幕颊呋鶖?shù)不大,市場(chǎng)潛力有限,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額為1.63億美元。

    39 Galcanezumab

    2018年9月27日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了禮來(lái)公司的galcanezumab(商品名:Emgality),用于偏頭痛的治療,這是FDA批準(zhǔn)的第3個(gè)CGRP抗體。FDA批準(zhǔn)本品是基于2項(xiàng)針對(duì)陣發(fā)性偏頭痛設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)和1項(xiàng)針對(duì)慢性偏頭痛設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)一(NCT02614183)共有858名患者入組,試驗(yàn)二(NCT02614196)共有915名患者入組,患者分別接受本品120 mg每月1次,240 mg每月1次或安慰劑治療,結(jié)果顯示240 mg相比120 mg并沒有更多獲益[70]。在試驗(yàn)一中,120 mg治療組患者每月偏頭痛平均發(fā)作天數(shù)相比基線下降4.7 d,安慰劑組為2.8 d,而在試驗(yàn)二中,則分別下降4.3 d和2.3 d;試驗(yàn)三(NCT02614261)的設(shè)計(jì)與試驗(yàn)一和試驗(yàn)二類似,共計(jì)有1 113名患者入組了該試驗(yàn),結(jié)果顯示120 mg治療組每月偏頭痛平均發(fā)作天數(shù)相比基線下降4.8 d,而安慰劑組為2.7 d(見表3)。市場(chǎng)方面,本品已是第3個(gè)CGRP抗體,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)9.00億美元。

    表3 降鈣素基因相關(guān)肽抑制劑療效對(duì)比Table 3 Efficacy comparison of calcitonin gene related peptide inhibitors

    40 Dacomitinib

    除了 Emgality,F(xiàn)DA還在2018年9月27日,批準(zhǔn)了輝瑞公司的dacomitinib(商品名:Vizimpro,26),用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因外顯子19缺失或外顯子21L858R突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療[71]。Dacomitinib是一種有選擇性且不可逆的EGFR抑制劑。在一項(xiàng)名為ARCHER 1050(NCT01774721)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,452名EGFR基因外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變的NSCLC患者分別接受本品或吉非替尼治療,結(jié)果顯示本品治療組無(wú)進(jìn)展生存期為14.7個(gè)月,而吉非替尼組僅為9.2個(gè)月,風(fēng)險(xiǎn)比為0.59[72]。雖然本品被FDA授予了優(yōu)先審評(píng)和孤兒藥資格,但EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者主要在亞洲,因此本品在上市5年內(nèi)銷售額突破10億美元的潛力并不大,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額為2.92億美元。

    41 Cemiplimab

    2018年9月28日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)的程序性死亡配體-1(PD-L1)單抗cemiplimab(商品名:Libtayo),用于轉(zhuǎn)移性或局部轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)的治療。本品的有效性已在2項(xiàng)開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估,108名CSCC患者(75名為轉(zhuǎn)移性CSCC,33名為局部轉(zhuǎn)移性CSCC)在接受本品治療后,客觀緩解率為47.2%,其中3.7%的患者完全緩解,43.5%的患者部分緩解,持續(xù)緩解時(shí)間超過6個(gè)月的患者達(dá)61%。CSCC是美國(guó)第二大高發(fā)癌癥,每年新發(fā)病例高達(dá)70萬(wàn)人,雖然絕大部分患者經(jīng)過手術(shù)治療后可治愈,但一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移,將會(huì)危及生命,本品是首款專門針對(duì)CSCC的療法,獲得了FDA優(yōu)先審評(píng)和突破性療法2項(xiàng)認(rèn)定[73]。本品作為一種PD-L1抗體,對(duì)多種癌癥有潛在療效,隨著適應(yīng)證的不斷拓寬,本品用于NSCLC、宮頸癌以及其他多種癌癥治療的潛力將逐步展現(xiàn),科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)18.29億美元。

    42 Sarecycline

    2018年10月1日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了艾爾建公司的sarecycline(商品名:Seysara,27),用于非結(jié)節(jié)性中重度尋常性痤瘡引起的炎性病變治療。Sarecycline是一種口服給藥的四環(huán)素類抗生素,F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品是基于2項(xiàng)為期12周的多中心臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù),2 002名患者分別口服本品或安慰劑,經(jīng)過12周的治療,患者的皮膚狀況顯著改善。在試驗(yàn)一(NCT02320149)中,sarecycline治療組研究者總體評(píng)分(IGA)為0或1分,且相比基線下降2分的患者數(shù)達(dá)總量的21.9%,而安慰劑組僅為10.5%;試驗(yàn)二(NCT02322866)得到相似的結(jié)果,分別為22.6%和15.3%。此外,經(jīng)過12周的治療,sarecycline治療組患者的炎癥病變計(jì)數(shù)相比安慰劑組明顯減少,分別相比基線平均下降52.2%(試驗(yàn)一)和50.8%(試驗(yàn)二),而對(duì)應(yīng)的安慰劑組僅為35.2%和36.4%[74]。但市場(chǎng)方面,分析師們對(duì)本品并不看好,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2022年的銷售額僅為0.2億美元。

    43 Omadacycline

    2018年10月2日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Paratek公司的omadacycline(商品名:Nuzyra,28),用于社區(qū)獲得性肺炎(CABP)與急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI)的治療。本品是2018年度獲得FDA批準(zhǔn)的第3個(gè)四環(huán)素類抗生素,F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品是基于3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)一(NCT #02531438)是一項(xiàng)由774例CABP成人患者參與的臨床試驗(yàn),患者分別接受本品或莫西沙星治療,結(jié)果顯示二者療效幾乎相當(dāng),臨床應(yīng)答(存活以及CABP的體征和癥狀改善、不需要進(jìn)一步抗菌治療的患者)率分別為87.6%和85.1%。試驗(yàn)二(NCT #02378480)和試驗(yàn)三(NCT #02877927)是針對(duì)ABSSSI設(shè)計(jì)的試驗(yàn),1 390名患者分別接受本品和利奈唑胺治療,結(jié)果顯示二者療效幾乎相當(dāng),臨床應(yīng)答率分別為86.1%vs83.6%(試驗(yàn)二)和83.9%vs80.5%(試驗(yàn)三)[75]。市場(chǎng)方面,本品有望成為新一代四環(huán)素藥物的佼佼者,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)3.27億美元。

    44 Inotersen

    2018年10月4日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Ionis公司的inotersen(商品名:Tegsedi),用于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)家族性淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病的治療。Inotersen是一種反義寡核苷酸,可與TTR mRNA結(jié)合,引發(fā)突變型和野生型TTR基因mRNA降解,最終導(dǎo)致TTR蛋白生成和沉積下降。在一項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)(NCT 01737398)中,172名入組患者以2 : 1比例分組,分別接受inotersen和安慰劑治療,結(jié)果顯示inotersen治療組mNIS+7評(píng)分和Norfolk QoL-DN評(píng)分分別相比安慰劑組降低19.7分和11.7分[76]。雖然inotersen的療效非常出色,但進(jìn)度上落后于patisiran,而且patisiran在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出更喜人的數(shù)據(jù)(mNIS+7評(píng)分相比安慰劑降低34.0分,Norfolk QoL-DN評(píng)分相比安慰劑下降21.1分[77]),此外,inotersen還被FDA加黑框警告,具有誘發(fā)血小板減少、腎小球腎炎的風(fēng)險(xiǎn),需要在監(jiān)控下使用[78]。由于受到這些不利條件的影響,inotersen的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力將會(huì)大打折扣,但科睿唯安依然預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額將達(dá)10.07億美元。

    45 Elapegademase

    2018年10月5日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Leadiant公司的elapegademase(商品名:Revcovi),用于腺苷脫氨酶(ADA)缺陷所致的重癥聯(lián)合免疫缺陷?。ˋDASCID)的治療。ADA-SCID是一種罕見的遺傳性疾病,其很大一部分患者與先天性缺乏ADA酶有關(guān)。ADA酶參與嘌呤代謝,ADA酶缺乏可導(dǎo)致腺苷水平升高,進(jìn)而引起嚴(yán)重的T淋巴細(xì)胞減少。本品是一種外源性ADA酶,其有效性在2項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)。試驗(yàn)一(NCT 01420627)為一項(xiàng)開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn),6名患者接受本品治療21周以后,5名患者達(dá)到治療終點(diǎn)(紅細(xì)胞脫氧腺苷核苷酸濃度≤0.02 mmol · L-1、血漿ADA活性濃度≥ 15 mmol · h-1· L-1、免疫狀態(tài)評(píng)估)。試驗(yàn)二是在日本開展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn),該試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與結(jié)果均與試驗(yàn)一類似[79]。

    46 Talazoparib

    2018年10月16日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞公司的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑talazoparib(商品名:Talzenna,29),用于人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性、乳腺癌易感基因(BRCA)突變的乳腺癌的治療[80]。在一項(xiàng)名為EMBRACA的臨床試驗(yàn)(NCT01945775)中,431名BRCA突變和HER2陰性患者按2 : 1比例被分為2組,分別接受本品治療或化療。結(jié)果顯示:本品治療組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.6個(gè)月,而化療組僅為5.6個(gè)月,風(fēng)險(xiǎn)比為0.54[81]。盡管FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了4個(gè)PARP抑制劑,但目前只有本品和奧拉帕尼獲批用于乳腺癌治療,而且本品的數(shù)據(jù)稍微好于奧拉帕尼,這讓輝瑞公司贏得了突破空間。雖然僅憑借HER2陰性、BRCA突變的乳腺癌的適應(yīng)證不足以讓talazoparib成為重磅炸彈藥物,但隨著其適應(yīng)證的不斷拓寬,talazoparib的最終銷售額有望超過10億美元,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額為2.60億美元。

    47 Baloxavir

    2018年10月24日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了鹽野義制藥的baloxavir(商品名:Xofluza,30),用于癥狀持續(xù)時(shí)間不超過48 h的急性單純性流感治療。Baloxavir是一種核酸內(nèi)切酶抑制劑,同時(shí)也是一種單劑量口服的抗流感藥物,baloxavir的有效性已在1 832名患者參與的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí),其中2項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,baloxavir治療組患者癥狀緩解的時(shí)間比安慰劑組更短(53.7 hvs80.2 h)[82],而另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,雖然接受baloxavir治療的患者其癥狀緩解時(shí)間與奧司他韋對(duì)照組無(wú)顯著差異(53.5 hvs53.8 h),但baloxavir在治療1 d后的病毒載量下降更快[83]。Baloxavir是一種全新機(jī)制的抗流感藥,耐藥性更低,服用更方便,但本品治療成本相對(duì)奧司他韋更高,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額將達(dá)2.53億美元。

    48 Lorlatinib

    2018年11月2日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞公司的lorlatinib(商品名:Lorbrena,31),用于間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽(yáng)性NSCLC的治療。Lorlatinib是一種第3代ALK抑制劑,可同時(shí)靶向作用于ALK和C-ros致癌基因1(ROS1)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞[84]。在一項(xiàng)名為B7461001的臨床試驗(yàn)(NCT01970865)中,215名此前已接受至少一種ALK抑制劑治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者,接受本品治療后,客觀緩解率為48%,其中4%完全緩解,44%部分緩解,中位持續(xù)緩解時(shí)間為12.5個(gè)月[85]。市場(chǎng)方面,盡管本品療效出色,但ALK陽(yáng)性的患者只占所有NSCLC患者的4%,而且本品是典型的二線治療藥物,患者基數(shù)非常有限,科睿唯安預(yù)測(cè)lorlatinib在2024年的銷售額僅為2.56億美元。

    49 Revefenacin

    2018年11月9日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Theravance公司的revefenacin(商品名:Yupelri,32),用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD)的維持治療。Yupelri是一種含長(zhǎng)效毒蕈堿受體抑制劑(LAMA)的吸入溶液,其有效性已在2項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。試驗(yàn)一(NCT02459080)和試驗(yàn)二(NCT02512510)分別有380名和368名COPD患者入組,試驗(yàn)一結(jié)果顯示:經(jīng)過12周的治療,Yupelri治療組患者的肺功能獲得顯著性改善,采用小二乘法計(jì)算得出FEV1(最大深吸氣后做最大呼氣,最大呼氣第1s呼出的氣量的容積)值相比基線增加127 mL,而安慰劑組則為- 19mL,試驗(yàn)二也得到類似的結(jié)果,分別為102 mL和- 45mL[86]。COPD是一種非常常見的慢性疾病,全球COPD患者超過3億人[87],本品的療效在LAMA中屬于佼佼者,但劑型是吸入溶液,具有諸多不便性,這在很大程度上阻礙了其市場(chǎng)的擴(kuò)張,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額僅為2.92億美元。

    50 利福霉素

    2018年11月16日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Cosmo公司的利福霉素(rifamycin,商品名:Aemcolo,33),用于非侵入性大腸桿菌所致的旅行者腹瀉治療。利福霉素是一種古老的抗結(jié)核藥,早在20世紀(jì)50年代就已經(jīng)開始使用,但美國(guó)一直沒有批準(zhǔn)本品上市。Cosmo公司對(duì)本品的定位也不是結(jié)核,而是開發(fā)了新的適應(yīng)證,因此Aemcolo也可以算是一個(gè)老藥新用的代表。FDA批準(zhǔn)本品上市是基于2項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在試驗(yàn)一(NCT01142089)中,199名患者接受本品治療,而65名患者接受安慰劑治療,結(jié)果顯示Aemcolo治療組的臨床治愈率為81.4%,而安慰劑組為56.9%,試驗(yàn)二的結(jié)果與試驗(yàn)一一致[88]。

    51 Emapalumab

    2018年11月20日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Novimmune公司的emapalumab(商品名:Gamifant),用于復(fù)發(fā)、難治或進(jìn)展性的原發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)的治療。原發(fā)性HLH是一種罕見且威脅生命的疾病,主要發(fā)生機(jī)制為機(jī)體免疫系統(tǒng)受到感染刺激后,組織細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等過度增生與活化,分泌大量炎性細(xì)胞因子和化學(xué)因子,進(jìn)而引發(fā)各種炎癥。Gamifant是一種干擾素γ(IFNγ)抗體,也是專門針對(duì)HLH的首個(gè)藥物,其療效已在27名兒童患者身上得到確認(rèn),經(jīng)過6個(gè)月的治療,63%的患者表現(xiàn)出緩解,70%的患者能夠進(jìn)行干細(xì)胞移植[89]。Gamifant是一個(gè)集優(yōu)先審評(píng)、孤兒藥和突破性療法于一身的產(chǎn)品,但其受眾患者基數(shù)不大,因此很難成為重磅炸彈藥物。

    52 Glasdegib

    2018年11月21日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞公司的glasdegib(商品名:Daurismo,34),與低劑量阿糖胞苷聯(lián)用治療新確診的75歲以上或因健康和疾病問題無(wú)法使用高強(qiáng)度化療的急性粒細(xì)胞淋巴瘤(AML)患者。Glasdegib是一種Hedgehog信號(hào)通路抑制劑,在一項(xiàng)由115名患者參與的臨床試驗(yàn)(NCT01546038)中,入組患者分別接受本品+低劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療或阿糖胞苷單獨(dú)治療,結(jié)果顯示:接受本品+低劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療的患者中位總生存期達(dá)8.3個(gè)月,而阿糖胞苷單獨(dú)治療的患者中位總生存期僅為4.3個(gè)月[90]。本品的不良反應(yīng)主要是紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、出血、疲倦、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、肌肉疼痛、惡心等。除了AML,輝瑞公司還開展其針對(duì)多個(gè)適應(yīng)證的臨床研究,但其銷售額在5年內(nèi)突破10億美元的潛力不大,科睿唯安預(yù)測(cè)該產(chǎn)品在2024年的銷售額為2.29億美元。

    53 Larotrectinib

    2018年11月26日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Loxo Oncology公司的原肌球蛋白受體激酶(TRK)抑制劑larotrectinb(商品名:Vitrakvi,35),用于攜帶神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性受體酪氨酸激酶(NKRT)基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療。Larotrectinb是一種“廣譜”抗癌藥,一項(xiàng)由55名患者參與的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:本品對(duì)攜帶NKRT基因融合的17種實(shí)體瘤有效,客觀緩解率為75%[91],緩解患者中73%的患者持續(xù)緩解時(shí)間超過6個(gè)月[92]。這是繼默沙東公司的Keytruda獲批用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)或攜帶錯(cuò)配修復(fù)(MMR)基因缺失的多種實(shí)體瘤之后,F(xiàn)DA第2次基于生物標(biāo)志物批準(zhǔn)的用于多種癌癥的治療藥物,由于是加速批準(zhǔn),無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期等臨床終點(diǎn)尚未達(dá)到。市場(chǎng)方面,由于本品獲批或處在臨床后期的適應(yīng)證基本都是罕見的癌癥類型,在5年內(nèi)銷售額突破10億美元的潛力不大。

    54 Gilteritinib

    2018年11月28日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了安斯泰來(lái)公司的gilteritinib(商品名:Xospata,36),用于Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)突變的復(fù)發(fā)或難治性AML的治療。AML是一種快速進(jìn)展的癌癥,需要持續(xù)不斷地輸血,每年約有19 520名美國(guó)人被診斷為AML,其中25% ~30%的患者屬于FLT3突變。本品的有效性在一項(xiàng)由138名復(fù)發(fā)或難治性FLT3突變的AML患者參與的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估,結(jié)果顯示21%的患者達(dá)到完全緩解(無(wú)疾病跡象且血細(xì)胞計(jì)數(shù)完全恢復(fù))或部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解(無(wú)疾病跡象且血細(xì)胞計(jì)數(shù)部分恢復(fù))。Xospata治療開始時(shí)需要紅細(xì)胞或血小板輸注的106名患者中,53.1%的患者在至少56 d內(nèi)無(wú)輸血。因?yàn)楸酒窛撛诨颊呷巳狠^少,被FDA授予了快速通道、優(yōu)先審評(píng)和孤兒藥資格[93],市場(chǎng)方面,本品的銷售額有望突破1億美元,但難以達(dá)到重磅炸彈藥物級(jí)別,科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2023年的銷售額可達(dá)3.54億美元。

    55 Amifampridine

    2018年11月28日,F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了Catalyst Pharma公 司 的 amifampridine( 商 品 名:Firdapse,37),用于Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征(LEMS)的治療。LEMS是一種非常罕見的疾病,全球每100萬(wàn)人中只有3人罹患此病。Firdapse的有效性已在2項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到了確認(rèn),共計(jì)64名LEMS患者被納入了臨床試驗(yàn),本品的療效通過定量重癥肌無(wú)力評(píng)分(Quantitative Myasthenia Gravis score,一種評(píng)估肌無(wú)力的13項(xiàng)醫(yī)生評(píng)分量表)和受試者整體印象評(píng)分(Subject Global Impression,一種患者對(duì)治療藥物療效的整體印象評(píng)分)進(jìn)行評(píng)估,與安慰劑組相比,服用Firdapse的患者可顯著性獲益[94]。2013年amifampridine首次被EMA批準(zhǔn)用于LEMS的治療,因?yàn)榕R床急缺和療效突出,F(xiàn)DA授予了本品孤兒藥、突破性療法和優(yōu)先審評(píng)3項(xiàng)資格,以加速本品的上市速度;市場(chǎng)方面,科睿唯安預(yù)測(cè)Firdapse在2024年的銷售額為1 960萬(wàn)美元。

    56 普蘆卡必利

    2018年12月14日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了夏爾公司的普蘆卡必利(prucalopride,商品名:Motegrity,38),用于慢性特發(fā)性便秘(CIC)的治療。普蘆卡必利是一種5-羥色胺4(5-HT4)受體激動(dòng)劑,能夠刺激結(jié)腸蠕動(dòng),進(jìn)而促進(jìn)排便。為了獲得FDA的批準(zhǔn),夏爾公司設(shè)計(jì)了6項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明了本品的有效性[95]。在6項(xiàng)試驗(yàn)中,普蘆卡必利治療組應(yīng)答率(每周自發(fā)排便次數(shù)≥3次或每周自發(fā)排便次數(shù)至少增加1次)最高為32%(試驗(yàn)二),最低為13%(試驗(yàn)三),而對(duì)應(yīng)的安慰劑組則分別為14%和5%。6項(xiàng)試驗(yàn)的平均治療差異為11.5%,與鳥苷酸環(huán)化酶(GC-C)激動(dòng)劑不相上下,但本品作為老藥新批的品種,價(jià)格上可能會(huì)更便宜。本品早在2009年就已經(jīng)獲得EMA批準(zhǔn)上市,而且中國(guó)也在2012年批準(zhǔn)了本品,但在過去10年中,普蘆卡必利的市場(chǎng)表現(xiàn)非常不如人意,此次在美國(guó)獲批能否讓該產(chǎn)品重新獲得市場(chǎng)青睞,值得期待。

    57 Calaspargase pegol

    2018年12月20日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了施維雅公司的calaspargase pegol(商品名:Asparlas),作為多藥化療方案的一個(gè)成分,用于1個(gè)月至21歲的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)患者的治療。Asparlas含有L-天冬酰胺酶(L-天冬酰胺酰胺基水解酶),該酶可催化L-天冬酰胺轉(zhuǎn)化為天冬氨酸和氨。Asparlas的藥理作用為通過降低血漿中天冬酰胺的含量,而間接地殺滅高度依賴外源性天冬酰胺的白血病細(xì)胞[96]。因?yàn)楸酒肥窃谂嚅T冬酶(pegaspargase)的基礎(chǔ)上開發(fā)的,而培門冬酶用于ALL,已是臨床證據(jù)非常充分的一線療法[97]。因此,本品的療效僅需證明每3周1次靜脈注射本品2 500 U · m-2,可實(shí)現(xiàn)并維持天冬酰胺酶的活性(NSAA)高于0.1 U · mL-1。一項(xiàng)共有124例B細(xì)胞系A(chǔ)LL患者入組的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),通過藥動(dòng)學(xué)檢測(cè),123名患者在第6、12、18、24和 30周的 NSAA均維持在0.1 U · mL-1以上[96]。盡管本品也是門冬酰胺酶類藥物,但給藥時(shí)間間隔更長(zhǎng),具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。

    58 Ravulizumab

    2018年12月21日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了亞力兄弟公司的ravulizumab(商品名:Ultomiris),用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)的治療。Ravulizumab是一種人源化、以補(bǔ)體5(C5)為靶點(diǎn)的單抗,為依庫(kù)珠單抗的下一代產(chǎn)品[98]。FDA批準(zhǔn)本品主要是基于一項(xiàng)針對(duì)PNH的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT02946463)的結(jié)果,在該試驗(yàn)中患者基于體質(zhì)量在第1 d給予本品一個(gè)負(fù)荷劑量,第15 d給予維持劑量(體質(zhì)量40 ~ 60 kg:負(fù)荷劑量為2 400 mg,維持劑量為每8周3 000 mg;體質(zhì)量60 ~ 100 kg:負(fù)荷劑量為2 700 mg, 維持劑量為每8周3 300 mg;體質(zhì)量>100 kg:負(fù)荷劑量為3 000 mg,維持劑量為每8周3 600 mg),而依庫(kù)珠單抗則根據(jù)說明書給藥。經(jīng)過26周的治療,本品治療組患者避免輸血率為73.6%,乳酸脫氫酶(LDH)正常化率為53.6%,而依庫(kù)珠單抗組分別只有66.1%和49.4%,達(dá)到預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn),2組患者間疲勞狀況并無(wú)顯著性差異[99]。依庫(kù)珠單抗是世界上最天價(jià)的藥物之一,年銷售額高達(dá)30億美元,是亞力兄弟公司營(yíng)收的主要來(lái)源。隨著依庫(kù)珠單抗的日益走俏,布局C5領(lǐng)域的公司開始增多,ravulizumab的獲批有望讓該公司繼續(xù)保持領(lǐng)先的優(yōu)勢(shì),科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)18.98億美元。

    59 Tagraxofusp-erzs

    2018年12月21日,F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了Stemline Therapeutics公司的tagraxofusp(商品名:Elzonris),用于母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤(BPDCN)的治療。BPDCN是一種罕見的侵襲性骨髓和血液疾病,可以影響包括淋巴結(jié)和皮膚等多個(gè)組織器官,其通常表現(xiàn)為白血病或進(jìn)展為急性白血病。FDA批準(zhǔn)本品是基于一項(xiàng)多中心的單臂臨床試驗(yàn)(NCT02113982)的數(shù)據(jù),受試者被分成了2個(gè)亞組,亞組1的13名患者均為初治型BPDCN,經(jīng)過本品的治療,7名患者(54%)達(dá)到完全緩解(CR)或皮膚異常并未表明活動(dòng)性疾病的完全緩解(CRc);亞組2的15名患者則均為復(fù)發(fā)或難治性BPDCN,經(jīng)過本品的治療,1名患者達(dá)到CR,1名患者達(dá)到CRc[100]。在本品之前,F(xiàn)DA并未批準(zhǔn)專門針對(duì)BPDCN的藥物,因此本品獲得了突破性療法、優(yōu)先審評(píng)和孤兒藥資格3項(xiàng)認(rèn)定[101]。雖然BPDCN是一種非常罕見的疾病,但本品有多個(gè)適應(yīng)證正在開展臨床試驗(yàn),隨著適應(yīng)證的不斷拓寬,本品的市場(chǎng)潛力將不斷地展現(xiàn)出來(lái),科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)3.29億美元。

    60 結(jié)語(yǔ)與展望

    2018年是非常令人興奮的一年,在這一年里,F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了59個(gè)新藥(見表4)。對(duì)于患者而言,可能是盼來(lái)了救命的藥,對(duì)創(chuàng)新藥研發(fā)人而言,或許看到了更美好的未來(lái)。雖然“59”開創(chuàng)了新紀(jì)錄,但不會(huì)是永遠(yuǎn)的紀(jì)錄!因?yàn)樵谶^去的大半個(gè)世紀(jì)里,創(chuàng)新藥的研發(fā)投入一直在增加,創(chuàng)新藥研發(fā)資源一直在擴(kuò)大,F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體數(shù)量也在曲線上升,隨著新靶點(diǎn)的不斷發(fā)現(xiàn)和新技術(shù)的不斷運(yùn)用,這個(gè)紀(jì)錄必將很快被打破。

    表4 2018年FDA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體Table 4 New drug entities approved by FDA in 2018

    續(xù)表4

    續(xù)表4

    雖然中國(guó)的制藥產(chǎn)業(yè)還是以仿制藥為主,但在“限制輔助性用藥”和“仿制藥帶量采購(gòu)”的大背景下,仿制藥將不再是我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的主要增長(zhǎng)點(diǎn)。在過去的一年里,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)了48個(gè)新分子實(shí)體,其中還包括10個(gè)本土創(chuàng)新藥,很多具有巨大臨床需求的新分子實(shí)體將有望納入醫(yī)保,中國(guó)的藥品市場(chǎng)正在從“以市場(chǎng)需求為導(dǎo)向”到“以臨床需求為導(dǎo)向”的模式轉(zhuǎn)變,而醫(yī)療保障也正在“從無(wú)到有”到“從有到優(yōu)”轉(zhuǎn)變。在國(guó)家一系列政策的推動(dòng)下,我國(guó)的很多仿制藥企將“破釜沉舟”做創(chuàng)新藥和創(chuàng)新制劑,相信在不遠(yuǎn)的將來(lái),F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥中將出現(xiàn)來(lái)自中國(guó)的產(chǎn)品。

    創(chuàng)新藥占據(jù)目前全球70%以上的藥品市場(chǎng),是制藥行業(yè)利潤(rùn)的主要來(lái)源,我國(guó)制藥企業(yè)要做大、做強(qiáng),必須要從仿制到創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。雖然我國(guó)的創(chuàng)新藥事業(yè)起步較晚、研發(fā)投入較低,但FDA批準(zhǔn)的新藥為我們提供了很多低技術(shù)的廉價(jià)創(chuàng)新案例,雖然美國(guó)藥品研究和制造商協(xié)會(huì)(PhRMA)報(bào)告指出,創(chuàng)新藥的平均研發(fā)成本(含失敗項(xiàng)目)高達(dá)26億美元,但并非每一個(gè)新藥都那么天價(jià),Tpoxx和Asparlas就是最典型的代表,Tpoxx從研發(fā)到上市,沒有在人身上做過有效性臨床試驗(yàn),而Asparlas僅僅只是基于藥動(dòng)學(xué)的數(shù)據(jù)就獲批了。

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