常州市仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作分析與對(duì)策

潘華陽(yáng)，郭偉，滕一萬(wàn)，偰蜀江，蔣鵬舉

（1. 常州市生物技術(shù)發(fā)展中心，江蘇 常州213131；2. 中國(guó)生物技術(shù)發(fā)展中心，北京 100039；3. 常州大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院&護(hù)理學(xué)院，江蘇 常州 213164）

首個(gè)獲得某新藥生產(chǎn)許可的具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥品通常稱為原研藥，申請(qǐng)人享有該藥品的專利保護(hù)。當(dāng)專利過(guò)期后，其他申請(qǐng)人以相同的化學(xué)名稱或通用名稱、劑型、規(guī)格、用法用量申報(bào)注冊(cè)的藥品便是仿制藥[1]。

對(duì)已批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥質(zhì)量以及療效一致的原則，分期分批開(kāi)展質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)即為仿制藥一致性評(píng)價(jià)（簡(jiǎn)稱一致性評(píng)價(jià)）工作[2]。

1 一致性評(píng)價(jià)工作的背景

目前，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥消費(fèi)市場(chǎng)主體仍為仿制藥，大量低水平重復(fù)建設(shè)充斥其間，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)相當(dāng)嚴(yán)重。據(jù)了解，在我國(guó)近3 300個(gè)化學(xué)藥品中，大約有260個(gè)品種占據(jù)注冊(cè)文號(hào)總量近70%；在醫(yī)藥學(xué)研究方面，早期批準(zhǔn)的仿制藥做得并不十分完善，進(jìn)入市場(chǎng)也相對(duì)容易，這些因素也導(dǎo)致了國(guó)內(nèi)仿制藥整體水平不高；盡管本土仿制藥相比進(jìn)口原研藥品有很大的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，但在臨床療效方面確與原研藥存在不小的差距；上海華山醫(yī)院某專家對(duì)尼莫地平片（國(guó)產(chǎn)仿制）和拜耳集團(tuán)所產(chǎn)的尼莫地平片（原研）進(jìn)行生物等效性（簡(jiǎn)稱BE）對(duì)比試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，國(guó)產(chǎn)仿制尼莫地平片的生物利用度遠(yuǎn)低于原研尼莫地平片[3-7]。

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（簡(jiǎn)稱國(guó)家食藥監(jiān)總局）在《藥品注冊(cè)管理辦法》（2007年）中強(qiáng)調(diào)，仿制藥與原研藥在質(zhì)量、用藥方式、治療效果等方面要求一致。該辦法旨在確保仿制藥與原研藥的質(zhì)量與療效一致，使得我國(guó)仿制藥質(zhì)量在一定程度上有所提高。但《藥品注冊(cè)管理辦法》只針對(duì)該辦法出臺(tái)后新申報(bào)的仿制藥，對(duì)此前已上市的仿制藥并無(wú)約束。

《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中明確規(guī)定要爭(zhēng)取在5 ～ 10年內(nèi)完成對(duì)《藥品注冊(cè)管理辦法》（2007年）實(shí)施前注冊(cè)的仿制藥與原研藥的對(duì)比研究，該研究的內(nèi)容就包括藥品質(zhì)量、療效等。隨后，國(guó)務(wù)院辦公廳、原國(guó)家食藥監(jiān)總局陸續(xù)出臺(tái)相關(guān)政策來(lái)推進(jìn)該工作，因這些政策不具有強(qiáng)制性，相關(guān)企業(yè)的意愿并不強(qiáng)烈，截至2014年底，此項(xiàng)工作并無(wú)明顯進(jìn)展。

國(guó)務(wù)院于2015年下半年發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作又一次被提出，并且該工作的開(kāi)展刻不容緩，這標(biāo)志著我國(guó)一致性評(píng)價(jià)工作再次啟動(dòng)，成為國(guó)家醫(yī)改工作的重點(diǎn)。

國(guó)務(wù)院辦公廳于2016年初發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》，針對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作提出了更為明確、詳細(xì)以及帶有強(qiáng)制屬性的要求，我國(guó)一致性評(píng)價(jià)工作正式進(jìn)入實(shí)質(zhì)性階段。之后，相關(guān)部門(mén)陸續(xù)出臺(tái)一系列相關(guān)政策措施（見(jiàn)表1）來(lái)大力推進(jìn)該項(xiàng)工作迅速而全面地展開(kāi)，一致性評(píng)價(jià)工作正式開(kāi)始[8-11]。

表1 我國(guó)出臺(tái)的一致性評(píng)價(jià)相關(guān)重要政策Table 1 Important policies related to consistency evaluation issued in China

開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，將促使我國(guó)仿制藥行業(yè)一直以來(lái)“小、亂、散”的局面得到扭轉(zhuǎn)，大幅度提升我國(guó)制藥行業(yè)整體水平、藥品安全性及有效性，加快醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的步伐，提高我國(guó)在醫(yī)藥領(lǐng)域的國(guó)際地位[12]。

2 國(guó)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)工作整體進(jìn)展情況

推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（簡(jiǎn)稱NMPA）近年來(lái)的重點(diǎn)工作之一。截至2018年10月底，NMPA已通過(guò)其官方網(wǎng)站陸續(xù)發(fā)布了17個(gè)批次關(guān)于一致性評(píng)價(jià)的參比制劑目錄，共610個(gè)品規(guī)，覆蓋2018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)的289個(gè)品種目錄（簡(jiǎn)稱289目錄）中的大部分品種，但仍有少部分品種的參比制劑沒(méi)有被公布[根據(jù)國(guó)家藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布的參比制劑目錄統(tǒng)計(jì)]。

結(jié)合一致性評(píng)價(jià)各個(gè)階段統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，部分藥企已完成所申報(bào)一致性評(píng)價(jià)品種的藥學(xué)研究工作，現(xiàn)已進(jìn)入選定醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)（CRO）進(jìn)入臨床BE試驗(yàn)階段。同時(shí)，有少部分藥企的部分品種已獲得NMPA的批準(zhǔn)，通過(guò)了一致性評(píng)價(jià)。

根據(jù)“丁香園Insight一致性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)”統(tǒng)計(jì)，截至2018年10月，289目錄目前啟動(dòng)率為39.9%，通過(guò)的289目錄品種僅19個(gè)（19個(gè)品種涉及多個(gè)品規(guī)）。截至2018年10月，一致性評(píng)價(jià)藥品通過(guò)藥企達(dá)3家以上的品種已增至7個(gè)（數(shù)據(jù)來(lái)源于《中國(guó)上市藥品目錄集》），包括：苯磺酸氨氯地平片、瑞舒伐他汀鈣片、厄貝沙坦片、頭孢呋辛酯片、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片、草酸艾司西酞普蘭片、蒙脫石散[13]。

據(jù)《新華日?qǐng)?bào)》報(bào)道，截至2018年10月，江蘇省開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的口服固體制劑達(dá)到451個(gè)，涉及93家相關(guān)藥企和254個(gè)品種，已完成研究并獲受理的品規(guī)達(dá)62個(gè)，排名全國(guó)第1位；16個(gè)品規(guī)獲批通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，排名全國(guó)第2位[14]。

3 常州市一致性評(píng)價(jià)工作面臨的形勢(shì)分析

從常州市新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整體經(jīng)濟(jì)產(chǎn)值來(lái)看，仿制藥仍是常州市新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)。據(jù)常州市食品藥品監(jiān)督管理局提供的數(shù)據(jù)顯示，2017年常州市藥品生產(chǎn)持證企業(yè)有49家，目前正常運(yùn)營(yíng)的有38家，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值83.82億元，銷(xiāo)售84.58億元，利潤(rùn)12.57億元，利稅23.26億元，出口2.1億美元。按生產(chǎn)類型分類，這些企業(yè)中原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)共計(jì)27家，占正常運(yùn)營(yíng)藥品持證企業(yè)的70%以上，且大多以仿制藥生產(chǎn)為主營(yíng)業(yè)務(wù)。此次一致性評(píng)價(jià)工作，對(duì)常州市藥企來(lái)說(shuō)，既是挑戰(zhàn)，更是機(jī)遇。

從企業(yè)數(shù)量來(lái)看，目前受到一致性評(píng)價(jià)影響的包括常州四藥、常州制藥、常州康普藥業(yè)、亞邦集團(tuán)等9家藥企，其中不乏主營(yíng)業(yè)務(wù)年收入超過(guò)20億元的明星藥企。筆者對(duì)常州市涉及一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)進(jìn)行了密集走訪，針對(duì)其中主營(yíng)業(yè)務(wù)收入高且受此次一致性評(píng)價(jià)影響較大的常州市3家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)龍頭企業(yè)（常州四藥、常州制藥廠、亞邦集團(tuán)）通過(guò)實(shí)地調(diào)研、現(xiàn)場(chǎng)辦公及結(jié)合線上線下問(wèn)卷調(diào)查的方式進(jìn)行了更為細(xì)致深入的研究，發(fā)現(xiàn)這3家藥企涉及到需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)品規(guī)數(shù)均在10個(gè)（含10個(gè)）以上。

CDE已于2017年12月發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》（征求意見(jiàn)稿），由此注意到，一致性評(píng)價(jià)（注射劑）工作也已很緊迫，常州市相關(guān)政府部門(mén)及企業(yè)均需提前布局籌劃。

3.1 常州企業(yè)一致性評(píng)價(jià)工作進(jìn)展情況

整體來(lái)看，常州屬于全國(guó)第一批對(duì)一致性評(píng)價(jià)做出快速應(yīng)對(duì)并對(duì)相關(guān)企業(yè)給予專項(xiàng)政策及資金扶持的地區(qū)，常州市推行的一系列措施對(duì)企業(yè)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作起到了積極的推動(dòng)作用，一定程度上為企業(yè)減負(fù)增效。

具體來(lái)看，2018年7月，常州制藥廠從NMPA領(lǐng)取了《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件》，該公司生產(chǎn)的卡托普利（captopril，1）片（規(guī)格：25 mg）經(jīng)NMPA審查，符合一致性評(píng)價(jià)要求，成為常州市首個(gè)也是唯一一個(gè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品。據(jù)了解，常州制藥廠是國(guó)內(nèi)卡托普利片生產(chǎn)廠家中首批通過(guò)該品種一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)[15-16]。

卡托普利片主要成分是卡托普利。卡托普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，主要適應(yīng)證為高血壓與心衰[17]。美國(guó)施貴寶公司3位科研人員于1975年開(kāi)發(fā)出此藥，1977年在美國(guó)獲得該藥專利。常州制藥廠卡托普利片2017年銷(xiāo)售額超過(guò)1億元，且常年占據(jù)近40%市場(chǎng)份額，排全國(guó)第一。

自一致性評(píng)價(jià)工作開(kāi)展以來(lái)，常州制藥廠已累計(jì)投入資金3 000萬(wàn)元以上，此次卡托普利片率先通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，可實(shí)現(xiàn)原研藥的臨床替代。同時(shí)，在醫(yī)保支付、藥品集中采購(gòu)、政府獎(jiǎng)勵(lì)、產(chǎn)業(yè)基金扶持等方面均將獲得大力支持[18]?？ㄍ衅绽驯患{入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版）》[簡(jiǎn)稱醫(yī)保目錄（2017版）]中的甲類用藥，這將大大有益于通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品。治療高血壓的藥物雖說(shuō)市場(chǎng)需求巨大，但也競(jìng)爭(zhēng)激烈，先通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥企無(wú)疑占據(jù)了市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)高地，未通過(guò)評(píng)價(jià)的藥企在面對(duì)3家已通過(guò)同一品規(guī)藥品一致性評(píng)價(jià)的藥企時(shí)，將失去進(jìn)入醫(yī)院藥品集中采購(gòu)目錄的資格。常州制藥廠卡托普利片此次順利通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，將對(duì)該公司占得市場(chǎng)先機(jī)、進(jìn)一步發(fā)展產(chǎn)生積極作用。

主要用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓的一款血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑抗高血壓類藥物纈沙坦（valsartan，2）片是常州市一家藥企的明星產(chǎn)品，由于纈沙坦片在289目錄之中，因此也需要進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。據(jù)了解，該企業(yè)的纈沙坦年銷(xiāo)售額在5億元以上，占該企業(yè)全年主營(yíng)業(yè)務(wù)收入約20%。

此前，華海藥業(yè)因?yàn)樵诶i沙坦原料藥中被檢出基因毒性雜質(zhì)亞硝基二甲胺（NDMA），美國(guó)FDA與歐洲EMA均對(duì)華海藥業(yè)部分產(chǎn)品發(fā)布進(jìn)口禁令，并且美國(guó)消費(fèi)者對(duì)華海藥業(yè)發(fā)起了要求賠償2 000萬(wàn)美元的訴訟。我市這家生產(chǎn)纈沙坦片的藥企第一時(shí)間找到權(quán)威檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行針對(duì)NDMA的檢測(cè)，經(jīng)過(guò)多次多批次的檢測(cè)，結(jié)果是意料之中的零檢出。如果該企業(yè)此次能通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，勢(shì)必將進(jìn)一步搶占市場(chǎng)份額，獲得更多利潤(rùn)。該企業(yè)目前已經(jīng)完成纈沙坦的藥學(xué)研究工作，并已委托CRO進(jìn)行BE試驗(yàn)階段工作。據(jù)CDE數(shù)據(jù)顯示（更新日期為2018年9月20日），該企業(yè)的纈沙坦BE試驗(yàn)，于2018年7月19日通過(guò)倫理審查委員會(huì)審查，并于2018年8月23日接受第一例受試者入組，現(xiàn)已完成招募，BE試驗(yàn)正在有序進(jìn)行中。在順利通過(guò)BE試驗(yàn)之后，即可開(kāi)始準(zhǔn)備資料向CDE進(jìn)行申報(bào)，等待現(xiàn)場(chǎng)核查通過(guò)后獲得發(fā)件批準(zhǔn)。

苯磺酸氨氯地平（amlodipine besylate，3）片是一種鈣通道拮抗劑，可用于治療心絞痛和高血壓[19]。該產(chǎn)品常州市至少有2家藥企將其作為主打降壓產(chǎn)品之一在生產(chǎn)，其銷(xiāo)售額在本就競(jìng)爭(zhēng)激烈的高血壓藥品市場(chǎng)還繼續(xù)能保持在千萬(wàn)元級(jí)別以上。據(jù)了解，揚(yáng)子江藥業(yè)和江蘇黃河藥業(yè)所生產(chǎn)的苯磺酸氨氯地平片均已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，苯磺酸氨氯地平片一致性評(píng)價(jià)通過(guò)廠家已達(dá)到3家，對(duì)于國(guó)內(nèi)該品種其他仿制藥生產(chǎn)廠家而言，若未能在2018年底前通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，將徹底失去市場(chǎng)，NMPA也針對(duì)此類情況做出了相應(yīng)的規(guī)定[20]。因此，常州市生產(chǎn)該藥品的藥企，若想繼續(xù)分享市場(chǎng)利益，則面臨著巨大的壓力，必須搶在2018年底前通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。價(jià)格方面，國(guó)產(chǎn)仿制苯磺酸氨氯地平片與原研藥相比幾乎沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，降價(jià)空間小，當(dāng)前對(duì)于通過(guò)一致性評(píng)價(jià)企業(yè)的激勵(lì)政策，國(guó)內(nèi)企業(yè)也應(yīng)當(dāng)牢牢抓住。常州市藥企唯有加快進(jìn)度通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，才能不被市場(chǎng)淘汰。據(jù)CDE臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)最新數(shù)據(jù)顯示，我市已有至少2家企業(yè)進(jìn)入苯磺酸氨氯地平片一致性評(píng)價(jià)的BE試驗(yàn)階段，招募工作均已完成，臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

上述3家企業(yè)均已完成了一致性評(píng)價(jià)品種的藥學(xué)研究工作，極少數(shù)品規(guī)暫時(shí)還在確定CRO階段，超過(guò)60%的品規(guī)已完成BE備案，并已完成臨床試驗(yàn)招募，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，還有少數(shù)品規(guī)已完成BE試驗(yàn)，進(jìn)入到申報(bào)或準(zhǔn)備接受現(xiàn)場(chǎng)核查階段。

整體來(lái)看，常州市重點(diǎn)品種的一致性評(píng)價(jià)工作進(jìn)展較為順利，如無(wú)意外，這些品種均能在2018年底前向NMPA遞交申報(bào)材料。

3.2 一致性評(píng)價(jià)工作給常州醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展帶來(lái)的機(jī)遇

目前，大部分臨床效果好、深受患者青睞的藥品，其大部分市場(chǎng)份額還是被外企也就是原研廠家所占有。同品種的國(guó)內(nèi)仿制藥生產(chǎn)企業(yè)只能占據(jù)很小一部分市場(chǎng)份額，企業(yè)銷(xiāo)售所得到的利潤(rùn)往往也只能勉強(qiáng)維持運(yùn)營(yíng)。國(guó)產(chǎn)仿制藥與原研藥的競(jìng)爭(zhēng)明顯處于劣勢(shì)。國(guó)家開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，是要以此為契機(jī)，推動(dòng)國(guó)產(chǎn)藥與原研藥“同質(zhì)等效”，利用國(guó)產(chǎn)藥的價(jià)格優(yōu)勢(shì)逐步對(duì)售價(jià)高昂的原研藥實(shí)現(xiàn)替代，同時(shí)淘汰行業(yè)內(nèi)無(wú)法通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的中小企業(yè)，實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥行業(yè)資源的重新優(yōu)化整合。

通過(guò)一致性評(píng)價(jià)不是護(hù)身符，更大意義上是得到一張共享藥品市場(chǎng)份額的“入場(chǎng)券”。所以，常州市醫(yī)藥企業(yè)若能抓住這次機(jī)會(huì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，獲得進(jìn)一步分享與擴(kuò)大市場(chǎng)份額的“通行證”，才能享受各級(jí)政府給予通過(guò)一致性評(píng)價(jià)企業(yè)的政策、資金等紅利，才能獲得資本市場(chǎng)給予的獎(jiǎng)勵(lì)與回報(bào)。常州市藥企可以憑與原研藥相比同等的質(zhì)量，但更低的價(jià)格搶占原研藥的市場(chǎng)份額，獲得更多的資金和經(jīng)驗(yàn)積累，為企業(yè)未來(lái)繼續(xù)做大做強(qiáng)，提升原始創(chuàng)新能力，實(shí)現(xiàn)更高層次的自主創(chuàng)新打下基礎(chǔ)，推動(dòng)常州市醫(yī)藥企業(yè)以優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品、確切的療效逐步擴(kuò)大對(duì)歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的藥品輸出，提升常州市制藥行業(yè)的國(guó)際地位和影響力。

4 一致性評(píng)價(jià)工作中遇到的問(wèn)題

在調(diào)研中得知，常州市藥企在開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作中并非一帆風(fēng)順，也遇到了不少的問(wèn)題。目前階段主要在以下幾個(gè)共性方面問(wèn)題比較突出。

4.1 參比制劑不明確、難獲得

截至2018年10月，NMPA已經(jīng)陸續(xù)發(fā)布17批參比制劑目錄，其中289目錄中仍然有部分品規(guī)的參比制劑仍處于研究中，或者無(wú)企業(yè)備案暫不推薦。除此之外，部分已經(jīng)發(fā)布的參比制劑采購(gòu)不到或已經(jīng)退市的情況也有存在[8]。

另外，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)布的目錄存在不夠合理的地方。以常州市某藥企涉及一致性評(píng)價(jià)的抗生素類產(chǎn)品阿奇霉素為例，在進(jìn)行該產(chǎn)品一致性評(píng)價(jià)的40多家藥企均選擇某國(guó)外藥企生產(chǎn)的阿奇霉素作為參比制劑的60天內(nèi)，原國(guó)家食藥監(jiān)總局并沒(méi)有給出關(guān)于該備案的否定意見(jiàn)，企業(yè)為了趕進(jìn)度，立即投入大量人力、物力、財(cái)力開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，在數(shù)月之后原國(guó)家食藥監(jiān)總局公布的參比制劑卻與企業(yè)備案的完全不同，這意味著企業(yè)將面臨巨大的損失，先前的巨額投入可能白費(fèi)[21-22]。幸運(yùn)的是，原國(guó)家食藥監(jiān)總局后期補(bǔ)充了前期大多數(shù)藥企備案時(shí)所選擇的美國(guó)輝瑞所產(chǎn)希舒美作為阿奇霉素膠囊（250 mg）參比制劑，科學(xué)合理地避免了企業(yè)的損失。

此外，在調(diào)研中不少企業(yè)反映，原研進(jìn)口參比制劑需要向國(guó)外機(jī)構(gòu)購(gòu)買(mǎi)，由于進(jìn)口藥品通關(guān)檢驗(yàn)手續(xù)復(fù)雜，檢驗(yàn)周期長(zhǎng)等原因，導(dǎo)致企業(yè)購(gòu)買(mǎi)參比制劑的到貨周期過(guò)于漫長(zhǎng)，一定程度上拖慢了企業(yè)一致性評(píng)價(jià)的進(jìn)度，且由于近階段中美貿(mào)易戰(zhàn)升級(jí)等原因也給需要從美國(guó)境內(nèi)購(gòu)買(mǎi)參比制劑的企業(yè)造成了一定的困難。

4.2 臨床資源短缺且費(fèi)用高

盡管針對(duì)BE試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量和效能不足的問(wèn)題，原國(guó)家食藥監(jiān)總局已在相關(guān)文件中規(guī)定，對(duì)BE試驗(yàn)機(jī)構(gòu)從2015年底實(shí)行新型管理模式（備案管理制度）。一致性評(píng)價(jià)中的BE試驗(yàn)，企業(yè)可以選擇在現(xiàn)有已經(jīng)認(rèn)定且具備相應(yīng)資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展，也可以選擇在其他已經(jīng)備案且具備相應(yīng)條件的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。但由于短時(shí)間內(nèi)需要開(kāi)展BE試驗(yàn)的仿制藥生產(chǎn)廠家數(shù)量過(guò)多，且備案管理相關(guān)的配套規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)還不夠細(xì)化，這些原因均使得有能力開(kāi)展BE試驗(yàn)的臨床機(jī)構(gòu)數(shù)量和效能?chē)?yán)重不足[20]。

在調(diào)研中，大多數(shù)企業(yè)均反映，BE試驗(yàn)中，受試者的招募也是一個(gè)難題，尤其是一些精神類藥物需要進(jìn)行受試者招募時(shí)，這個(gè)問(wèn)題則更為突出。受試者招募往往對(duì)受試人員的數(shù)量、性別、年齡、身體健康狀況等有著近乎苛刻的要求；患者獲取相應(yīng)新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)的渠道也較為單一，通常僅僅是在門(mén)診就診時(shí)獲得相關(guān)信息，或者從病友口中得知，這樣也導(dǎo)致有一部分符合條件的受試者因無(wú)法及時(shí)獲知新藥臨床試驗(yàn)受試者招募信息而無(wú)法參加臨床試驗(yàn)；相比于國(guó)外，國(guó)內(nèi)企業(yè)向受試者支付的臨床損害補(bǔ)償費(fèi)也沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力，同品種藥品，部分受試者更傾向于報(bào)名參加歐美藥企在國(guó)內(nèi)組織進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

從臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)角度考慮，臨床機(jī)構(gòu)更愿意承擔(dān)歐美知名藥企更為成熟品種的臨床試驗(yàn)。一些三甲醫(yī)院的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中部分工作人員并不是專職人員，還要兼顧門(mén)診和手術(shù)的工作，所以臨床機(jī)構(gòu)的工作人員也相對(duì)緊缺。因此，一致性評(píng)價(jià)中BE試驗(yàn)周期長(zhǎng)，臨床試驗(yàn)成本高也不難理解[23-24]。

4.3 資金投入大

常州市醫(yī)藥企業(yè)一致性評(píng)價(jià)工作的牽頭人在座談中反映，其在一致性評(píng)價(jià)中每一個(gè)品種至少要投入1 000萬(wàn)元用于藥品的藥學(xué)研究、工藝改進(jìn)、硬件升級(jí)、臨床試驗(yàn)等環(huán)節(jié)。這些企業(yè)往往手握的在289目錄中的藥品批文不是1個(gè)，而是10多個(gè)甚至20個(gè)，在經(jīng)過(guò)市場(chǎng)調(diào)研，利潤(rùn)考慮，權(quán)衡利弊后往往還有8個(gè)以上的品種必須要開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，這就意味著在短短一兩年時(shí)間內(nèi)要集中投入將近1億元開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。對(duì)于上市公司或者集團(tuán)化運(yùn)營(yíng)的藥企來(lái)說(shuō)，這筆費(fèi)用是可以在短時(shí)間內(nèi)籌措的，但是對(duì)于一些中小微企業(yè)，其每年的利潤(rùn)才剛過(guò)千萬(wàn)元，甚至不足千萬(wàn)元，這筆巨額的投入對(duì)其而言無(wú)疑是毀滅性地打擊，以至于一些企業(yè)不得不退出市場(chǎng)，或者被生產(chǎn)同品種藥品的大企業(yè)收購(gòu)，作為其代工廠才能繼續(xù)生存下去[25-26]。

4.4 一致性評(píng)價(jià)相關(guān)人才緊缺

制藥企業(yè)在藥品研發(fā)領(lǐng)域人才緊缺。一致性評(píng)價(jià)開(kāi)展之前很多制藥企業(yè)對(duì)研發(fā)重視力度不夠，相當(dāng)數(shù)量生產(chǎn)型企業(yè)沒(méi)有藥學(xué)相關(guān)研發(fā)人員、臨床研究人員等。一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目只能委托到部分CRO公司進(jìn)行處方工藝再開(kāi)發(fā)。隨著越來(lái)越多產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，臨床監(jiān)察員等崗位也出現(xiàn)供不應(yīng)求的局面。

5 常州市推動(dòng)一致性評(píng)價(jià)工作的相關(guān)對(duì)策建議

5.1 科學(xué)、合理、有據(jù)可依選擇參比制劑

企業(yè)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，選擇參比制劑應(yīng)當(dāng)遵循科學(xué)、合理的原則。根據(jù)企業(yè)需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品，嚴(yán)格對(duì)照NMPA發(fā)布的各批次參比制劑目錄，尋求對(duì)應(yīng)的參比制劑。同時(shí)，企業(yè)在購(gòu)買(mǎi)參比制劑時(shí)，必須按照目錄中指定的生產(chǎn)廠家、產(chǎn)地、規(guī)格等要素去執(zhí)行，缺一不可，否則企業(yè)極有可能自行承擔(dān)研究工作不被CDE認(rèn)可的巨大風(fēng)險(xiǎn)。若企業(yè)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品，NMPA還未公布指定參比制劑，建議企業(yè)在提前開(kāi)展相關(guān)研究時(shí)，就自行選定的參比制劑相關(guān)事宜與CDE保持密切溝通，以免造成不必要的人力、財(cái)力、物力的浪費(fèi)[27-30]。當(dāng)企業(yè)在購(gòu)買(mǎi)NMPA公布的參比制劑時(shí)遇到依靠自身無(wú)法解決的困難時(shí)，也可以及時(shí)與中檢院取得聯(lián)系，尋求幫助。

5.2 保證充足優(yōu)質(zhì)臨床資源供給

建議常州結(jié)合國(guó)家發(fā)布的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)領(lǐng)域相關(guān)政策，篩選儲(chǔ)備一批具有承接臨床試驗(yàn)?zāi)芰Φ臋C(jī)構(gòu)。鼓勵(lì)有能力開(kāi)展BE試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)加大投入、加快進(jìn)度, 在保證臨床試驗(yàn)高質(zhì)量開(kāi)展的前提下，多承接本地藥企一致性評(píng)價(jià)BE試驗(yàn)。此外，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)跟上國(guó)家藥品審評(píng)審批制度改革的步伐，主動(dòng)加強(qiáng)政策學(xué)習(xí)。常州市食品藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)計(jì)委等相關(guān)部門(mén)應(yīng)協(xié)同推進(jìn)常州市優(yōu)質(zhì)臨床機(jī)構(gòu)建設(shè)及一致性評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展[31]。

在受試者招募方面，充分利用各平臺(tái)媒體、互聯(lián)網(wǎng)建立，并暢通藥物臨床試驗(yàn)信息流通渠道，擴(kuò)大信息流通面，便于更多符合條件的受試者參與到藥物臨床試驗(yàn)中來(lái)。同時(shí)建議相關(guān)企業(yè)或臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)加大對(duì)受試者的臨床損害補(bǔ)償，以提高受試者的參與積極性。

5.3 多元化加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)金融扶持，緩解企業(yè)資金壓力

企業(yè)在積極爭(zhēng)取政府專項(xiàng)資金支持的同時(shí)，政府也應(yīng)科學(xué)引導(dǎo)企業(yè)合理引入風(fēng)險(xiǎn)投資資金等金融資本來(lái)緩解企業(yè)的資金壓力，保障藥企順利開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作。同時(shí)積極落實(shí)稅收優(yōu)惠政策。開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作的藥企，在產(chǎn)品工藝改良、硬件提升、新技術(shù)開(kāi)發(fā)等方面產(chǎn)生的研發(fā)費(fèi)用，符合條件的按相關(guān)規(guī)定稅前加計(jì)扣除。此外，對(duì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的我市藥企在金融貸款方面也考慮給予一定的政策優(yōu)惠[32]。

5.4 多渠道保障專業(yè)人才供給

市科技局、市人社局、市科協(xié)等相關(guān)部門(mén)深入了解企業(yè)一致性評(píng)價(jià)工作過(guò)程中急需的人才類型，有針對(duì)性地幫助招納相關(guān)專業(yè)人才，助推專業(yè)人才多方向流動(dòng)，多地點(diǎn)提供技術(shù)支持。同時(shí)，企業(yè)也應(yīng)當(dāng)積極培養(yǎng)、引進(jìn)技術(shù)研發(fā)人員以及臨床監(jiān)察員，以適應(yīng)一致性評(píng)價(jià)工作的要求和發(fā)展。

5.5 推進(jìn)藥品招標(biāo)采購(gòu)科學(xué)改革

常州市藥品集中采購(gòu)相關(guān)部門(mén)，應(yīng)保持藥品分類采購(gòu)常態(tài)化，突顯藥品臨床價(jià)值，在充分考慮藥品成本的基礎(chǔ)上，在常州市形成一套升降有序、科學(xué)合理的采購(gòu)機(jī)制，進(jìn)一步激發(fā)常州市藥企提高藥品質(zhì)量的積極性。

常州市負(fù)責(zé)藥品招標(biāo)采購(gòu)的相關(guān)部門(mén)在制定相關(guān)政策時(shí)，也可酌情參考浙江、上海等兄弟省市關(guān)于藥品招標(biāo)采購(gòu)的政策[33]。

5.6 充分合理利用藥品上市許可持有人制度

2017年11月，常州市食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)了《常州市藥品上市許可持有人（MAH）制度試點(diǎn)實(shí)施方案》，鼓勵(lì)加大新藥研發(fā)力度，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)的同時(shí)，更好地推進(jìn)常州市一致性評(píng)價(jià)工作。在常州市醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的大背景下，部分品種的產(chǎn)業(yè)鏈布局也正在重新配置，尤其是仿制藥品種。在此過(guò)程中，為了更好推動(dòng)常州市醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)，需加快推動(dòng)MAH制度與仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策的聯(lián)動(dòng)和銜接，推動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種充分利用MAH制度加快落地。

5.7 提前布局注射劑產(chǎn)品一致性評(píng)價(jià)工作

在《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》已經(jīng)發(fā)布的大前提下，一致性評(píng)價(jià)（注射劑）工作在常州市也已逐步有序開(kāi)展?！兑庖?jiàn)》中雖沒(méi)有提出具體的完成時(shí)間，但也指出了將在未來(lái)5 ～ 10年內(nèi)完成該項(xiàng)工作[34]。據(jù)2018年9月對(duì)美迪西生物醫(yī)藥有限公司CMC副總裁李國(guó)棟先生的一次專訪中得知，目前全國(guó)已經(jīng)向NMPA提出注射劑參比制劑備案的企業(yè)至少有52家，擬評(píng)價(jià)的注射劑品種達(dá)66個(gè)以上，經(jīng)歷了固體制劑一致性評(píng)價(jià)后，企業(yè)對(duì)此次的注射劑一致性評(píng)價(jià)工作重視程度可見(jiàn)一斑。另?yè)?jù)不完全統(tǒng)計(jì)，常州市至少有2家藥企（千紅制藥、常山生化）也已正式啟動(dòng)了注射劑一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)工作。因此，涉及注射劑一致性評(píng)價(jià)的常州市藥企應(yīng)當(dāng)盡快布局相關(guān)工作，包括政策、技術(shù)研究、資金準(zhǔn)備等。常州市地方政府也可以制定相關(guān)激勵(lì)政策提前支持相關(guān)注射劑品種開(kāi)展研究和探索。

6 結(jié)語(yǔ)

隨著常州市一致性評(píng)價(jià)工作不斷地深入，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資源將進(jìn)行重新優(yōu)化重整，資源利用率大大提升。同時(shí)，同一通用名的仿制藥質(zhì)量也得到同步大幅提升，仿制藥產(chǎn)品是否通過(guò)一致性評(píng)價(jià)將在藥品集中采購(gòu)中成為評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的重要因素。一致性評(píng)價(jià)結(jié)束后，仿制藥質(zhì)量及臨床療效等同于原研藥，這也將促使企業(yè)技術(shù)升級(jí)。部分仿制藥企業(yè)由于受仿制藥研發(fā)成本的影響，可能會(huì)逐步將研發(fā)重心向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)移。很多早期上市的仿制藥產(chǎn)品在此次一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，面臨處方工藝變更，從而引發(fā)企業(yè)工藝技術(shù)改進(jìn)、軟硬件升級(jí)改造，這又進(jìn)一步推動(dòng)了常州市醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新。