長(zhǎng)托寧聯(lián)合阿托品對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者炎癥反應(yīng)及心肌損傷的影響

陳 杰，祁天明，董曉光，孫 赫

0 引言

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒可誘發(fā)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，對(duì)心、肺、腎等重要臟器造成嚴(yán)重?fù)p害[1]。特別是在急性期時(shí)，病情進(jìn)展極為迅速。重癥急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者病死率極高[2]。臨床上治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒主要采用抗膽堿能藥與膽堿酯酶復(fù)活藥相聯(lián)合的策略，有著較好的治療效果。阿托品與長(zhǎng)托寧均是抗膽堿能藥。近年研究認(rèn)為，單用阿托品時(shí)劑量較大，不良反應(yīng)多，聯(lián)合長(zhǎng)托寧治療可提高療效，減少不良反應(yīng)[3]。本研究觀察聯(lián)合用藥對(duì)重癥急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者心肌損傷及炎癥反應(yīng)的改善作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2015年3月至2017年6月收治的104例重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者，隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組。研究組患者52例，男28例，女24例，年齡24～57歲，平均年齡(48.32±7.61)歲，中毒時(shí)間23～118 min，平均(58.64±21.79) min。農(nóng)藥種類包括樂果15例，敵敵畏27例，敵百蟲5例，對(duì)硫磷4例，不明種類1例。對(duì)照組患者52例，男31例，女21例，年齡23～59歲，平均年齡(49.07±7.52)歲，中毒時(shí)間25～120 min，平均(58.92±22.08) min，農(nóng)藥種類包括樂果20例，敵敵畏24例，敵百蟲4例，對(duì)硫磷2例，不明種類2例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①合并明確的有機(jī)磷農(nóng)藥中毒史；②符合重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)，膽堿酯酶活力<30%，合并膽堿樣中毒和毒蕈堿樣中毒表現(xiàn)；③合并昏迷、抽搐、肺水腫等臨床癥狀；④既往心功能正常；⑤遵醫(yī)囑行為良好；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性心功能不全或心律失常；②合并心臟瓣膜病、心肌病、心包炎、心包填塞等；③合并冠心病、高血壓及肝腎功能不全；④心源性休克；⑤其他藥物中毒；⑥長(zhǎng)托寧過敏；⑦明顯自殺傾向。

1.3 治療方法 兩組患者入組后均給予常規(guī)的救治措施，包括補(bǔ)液、導(dǎo)瀉、洗胃、吸氧、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)支持、腦水腫及肺水腫防治等對(duì)癥治療，同時(shí)給予膽堿酯酶復(fù)活藥氯磷定治療，0.75～1.0 g靜脈注射，0.5 h后再注射1次，后續(xù)每4～6 h靜脈注射0.5 g。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托品(湖北科倫藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021159，規(guī)格：2 ml∶1 mg，批號(hào)：201502387)治療，5～20 mg/次，靜脈注射，每次5～15 min，達(dá)到阿托品化后減量并維持阿托品化。膽堿酯酶活力>60%后停藥。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合長(zhǎng)托寧(成都力思特制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020606，規(guī)格1 ml∶1 mg，批號(hào)：LST150138)與阿托品治療，首先給予2～3 mg長(zhǎng)托寧，經(jīng)肌肉注射用藥，5～10 mg阿托品經(jīng)靜脈注射用藥，每次10～15 min。阿托品化后阿托品停藥，給予長(zhǎng)托寧維持阿托品化。膽堿酯酶活力>60%后停藥。

1.4 觀察指標(biāo) ①臨床指標(biāo)：阿托品化時(shí)間、膽堿酯酶(CHE)恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、治愈及反跳發(fā)生情況。②炎癥因子：治療前及治療96 h后檢測(cè)兩組患者炎癥因子水平，主要包括白細(xì)胞介素(IL)6、IL-8及腫瘤壞死因子α(TNF-α)，均采用ELISA法檢測(cè)。③心肌損傷：治療前及治療96 h后檢測(cè)兩組患者心肌酶譜水平，以及乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBD)，均采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)比較 研究組患者阿托品化時(shí)間、CHE恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間均較對(duì)照組縮短(P<0.05)，反跳率低于對(duì)照組(P<0.05)。研究組治愈的率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者炎癥因子比較 治療后，兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α表達(dá)水平均降低(P<0.05)，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者心肌損傷水平比較 見表3。結(jié)果顯示，治療后，兩組患者心肌酶譜水平均降低(P<0.05)；研究組LDH、CK、CK-MB、AST、α-HBD水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)比較

表2 兩組患者炎癥因子比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表3 兩組患者心肌損傷水平比較(U/L)

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討論

急性呼吸衰竭與心力衰竭是重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒主要的致死原因。有研究證實(shí)，有機(jī)磷中毒可不同程度損傷心肌，導(dǎo)致心力衰竭、心肌損傷、心動(dòng)過速、心律失常等癥狀的發(fā)生[4]。大劑量有機(jī)磷農(nóng)藥短時(shí)間進(jìn)入機(jī)體，乙酰膽堿大量蓄積，氧自由基隨之大量產(chǎn)生，心肌細(xì)胞因氧供不足發(fā)生代謝障礙，進(jìn)而引起橫紋肌溶解、心肌間質(zhì)水腫、充血及心肌斷裂的發(fā)生[5]。目前認(rèn)為該過程是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者心肌損傷的具體機(jī)制。本研究中，兩組患者治療前心肌酶譜各指標(biāo)水平均高于正常水平，表明患者心肌受到了嚴(yán)重?fù)p傷。

抗膽堿能藥與膽堿酯酶復(fù)活藥聯(lián)合治療是目前治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的主要策略，能夠較快地緩解臨床癥狀，有效改善預(yù)后[6]。阿托品是常用的抗膽堿能藥物，通過減少乙酰膽堿蓄積改善缺氧癥狀，有利于保護(hù)心肌細(xì)胞。該藥主要作用于M1、M2、M3受體，對(duì)M受體選擇性較低。同時(shí)，阿托品對(duì)神經(jīng)節(jié)、外周N受體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用不明顯，導(dǎo)致在臨床治療時(shí)需要大劑量的阿托品，不良反應(yīng)較大[7]。長(zhǎng)托寧是新型抗膽堿藥。研究證實(shí)，長(zhǎng)托寧可快速緩解有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的臨床癥狀，且并發(fā)癥及死亡率低[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)托寧在改善心率變異性及心律失常方面有著顯著效果[9]。與阿托品不同，長(zhǎng)托寧對(duì)N樣、M樣及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀均有良好的對(duì)抗效果。長(zhǎng)托寧對(duì)M受體選擇性高，無M受體上調(diào)作用，對(duì)M2受體無作用，因此對(duì)心肌細(xì)胞的影響較小[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組LDH、CK、CK-MB、AST及α-HBD水平均低于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥時(shí)對(duì)心肌的保護(hù)作用優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用阿托品。這可能與聯(lián)合用藥時(shí)抗膽堿作用機(jī)制更為全面、臨床癥狀得到快速控制有關(guān)。此外，長(zhǎng)托寧可通過恢復(fù)乙酰膽堿酯酶活性減少乙酰膽堿釋放量，進(jìn)而減少乙酰膽堿對(duì)橫紋肌纖維的持續(xù)刺激，這可能也是研究組心肌損傷較輕的原因[11]。

抗膽堿能藥用量不足是急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治失敗的重要原因。用量不足時(shí)可導(dǎo)致膽堿能危象或無法盡早阿托品化，而用量過多又可能導(dǎo)致抗膽堿能藥物中毒[12]。采用長(zhǎng)托寧與阿托品聯(lián)合治療可有效避免以上問題的發(fā)生。阿托品可促進(jìn)盡早阿托品化，長(zhǎng)托寧有利于阿托品化的維持。同時(shí)，長(zhǎng)托寧的中樞抗膽堿能作用還能緩解腦水腫癥狀。需要注意的是，長(zhǎng)托寧生物半衰期約為10 h，而血藥達(dá)峰時(shí)間為0.56 h，長(zhǎng)效作用避免了反跳現(xiàn)象，快速起效有助于緩解臨床癥狀，控制炎癥反應(yīng)[13]。本研究中，研究組患者阿托品化時(shí)間、CHE恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間均較對(duì)照組縮短，反跳率低于對(duì)照組，治療后研究組IL-6、IL-8及TNF-α表達(dá)水平均低于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥的治療效率較高，能夠有效控制炎癥反應(yīng)，降低反跳率。

綜上所述，長(zhǎng)托寧聯(lián)合阿托品治療可有效提高對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者炎癥反應(yīng)的改善作用，減少心肌損傷，療效較好。