奧美拉唑對Ⅱ、Ⅲ期結腸癌根治術后FOLFOX化療方案近遠期療效的影響

白啟軒，翟莉莉，蔡 勇，王 輝，于久飛

0 引言

結腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤，該病病因較多，包括環(huán)境、家族遺傳史、飲食方式等。據相關統計顯示，患者年齡大多為40～50歲，且男性發(fā)病率高于女性，近年來，由于我國社會生活水平的提升，人民飲食條件的改善，該病發(fā)病率呈明顯上升趨勢，在消化道惡性腫瘤中位居第3位，同時其死亡率位居第4位[1]?；颊吲R床表現主要為腹脹、消化不良、黏液便等[2]，還可導致腸梗阻和下消化道出血，其生活質量受到嚴重影響。結腸癌患者早期無明顯癥狀，就診時TNM分期大多已處于Ⅱ、Ⅲ期，治療存在預后不良等問題。目前臨床上主要通過手術切除來治療結腸癌，但術后易出現復發(fā)和局部淋巴結轉移等癥狀，患者5年生存率低至30%，故通常在術后給予輔助化療，以提高患者預后效果，但研究顯示，化療后患者易出現腫瘤耐藥問題，嚴重影響化療效果[3]。同時有研究表明，結腸癌的侵襲、轉移及耐藥與V-ATPase的表達密切相關。奧美拉唑屬于質子泵抑制劑，能夠有效抑制V-ATPase活性，提高腫瘤細胞凋亡率，降低患者腫瘤耐藥性[4]，在治療中備受關注。但目前關于其與FOLFOX方案聯合應用于結腸癌治療的報道較少，缺乏臨床實踐經驗，因此，本研究對兩者聯合治療結腸癌進行研究，旨在為臨床提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年3月至2014年4月收治的Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者90例，納入標準[5]：①均符合結腸癌臨床診斷標準，且術后經病理檢查證實需行輔助化療；②TNM分期均為Ⅱ、Ⅲ期；③既往無放化療或免疫治療史；④無合并嚴重的心腦血管、肝腎肺等實質性臟器組織疾病；⑤無本研究所選藥物過敏史；⑥患者和家屬自愿參加，并簽署知情同意書。排除標準[6]：①存在化療禁忌者；②合并直腸癌、胃癌等其他惡性腫瘤；③合并胰腺瘺、吻合口瘺等術后嚴重并發(fā)癥；④合并嚴重免疫、內分泌或血液等系統疾病或精神疾病。采用隨機數字法將其分為對照組和觀察組，每組45例。觀察組男23例，女22例；年齡40～66歲，平均年齡(56.85±7.47)歲；腫瘤分化程度：低11例，中21例，高13例；TNM分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期18例；對照組男25例，女20例；年齡39～65歲，平均年齡(57.13±8.24)歲；腫瘤分化程度：低10例，中21例，高14例；TNM分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期16例。兩組患者在性別、年齡、腫瘤分化程度和TNM分期等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者均接受手術治療，同時術后采用FOLFOX化療方案治療，包括：奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20064296，50 mg)靜滴2 h，1次/d；亞葉酸鈣(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20057260，50 mg)，靜脈注射2 h，1～2次/d；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈注射，推注時長2 h，1～2次/d。每2周為1個周期，共治療12個周期。同時觀察組患者在此基礎上，于化療前24 h靜脈滴注奧美拉唑(長春海悅藥業(yè)有限公司，國藥準字H20054900，40 mg)治療，靜滴20～30 min/次，3次/d。每2周為1個周期，連續(xù)治療12個周期。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者V-ATPase蛋白陽性表達率；②比較兩組患者的化療總有效率；③術后隨訪3年，比較兩組患者術后1、2、3年的無病生存率(Disease free survival，DFS)；④比較觀察組不同V-ATPase表達患者術后1、2、3年的DFS率；⑤比較兩組患者術后1、2、3年的毒副反應發(fā)生率。

1.4 療效標準及檢測方法 采用免疫組化法檢測所有病例腫瘤石蠟切片的V-ATPasee蛋白的表達情況。V-ATPase抗體為V-ATPase D1 Antibody (34-Z) Sc-81887抗體[Santa Cruz公司(美國)]，實驗嚴格按照說明書操作。V-ATPase蛋白陽性產物以細胞膜或細胞質中出現棕黃色顆粒為陽性細胞，檢測6個高倍視野，根據視野中陽性細胞所占比例判斷V-ATPase蛋白表達是否為陽性。判斷標準：陽性細胞<5%為陰性，陽性細胞≥5%為陽性。

采用RECIST 1.0標準評價患者近期療效，分為：CR(完全緩解)、PR(部分緩解)、SD(穩(wěn)定)以及PD(進展)，化療有效率(RR)=CR+PR；采用DFS率反映患者遠期療效，DFS是指從術后開始觀察，至患者出現局部復發(fā)、淋巴結轉移、遠處臟器轉移或任何原因所致死亡的時間。采用美國國立癌癥研究所常規(guī)毒性分級標準(NCI-CTC)評定患者的毒副反應。

2 結果

2.1 兩組患者V-ATPase蛋白的陽性表達率比較 觀察組患者的陽性率為62.22%，對照組為66.67%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.19，P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者V-ATPase蛋白的表達情況比較(例，%)

2.2 兩組患者化療總有效率比較 觀察組患者的RR為67.44%，對照組為40.00%，觀察組明顯高于對照組(χ2=5.39，P=0.02)。見表2。

表2 兩組患者治療后化療有效率比較(例，%)

2.3 兩組患者術后1、2、3年的DFS率比較 術后隨訪3年，兩組患者術后1、2、3年的DFS率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者術后1、2、3年DFS率比較(例，%)

2.4 觀察組不同V-ATPase表達患者DFS率比較 術后隨訪3年，觀察組V-ATPase陽性表達患者術后1、2、3年的DFS率均顯著高于陰性表達患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 觀察組不同V-ATPase表達患者DFS比較(例，%)

2.5 兩組患者毒副反應發(fā)生率比較 兩組患者出現的毒副反應主要為白細胞減少、腹瀉、食欲降低、神經病變，兩組各項毒副反應發(fā)生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

3 討論

結腸癌是指發(fā)病于結腸黏膜上皮或腺體的惡性腫瘤，患者大多具有高脂肪食譜和纖維素攝入不足等特征[7]。研究顯示，飽和脂肪酸可使結腸中膽汁酸與中性固醇的濃度提高，同時使大腸菌群的種類發(fā)生改變，膽汁酸、固醇環(huán)等經細菌作用可生成3-甲基膽蒽等致癌物質，進而導致結腸癌的發(fā)生[8]。目前，臨床上主要采用手術切除來治療結腸癌，其中Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者術后復發(fā)、轉移風險較大，故通常采用輔助化療以提高臨床療效，研究表明，FOLFOX化療方案能夠消滅術后殘留的微小轉移灶，進而降低其復發(fā)率[9-10]，但化療后部分患者出現腫瘤耐藥及擴散情況，嚴重影響臨床療效[11]。因此，如何降低結腸癌患者化療藥物耐藥性，成為當前臨床研究的重點。研究證實，腫瘤細胞MDRI表達和腫瘤細胞外酸性微環(huán)境均會對腫瘤耐藥性產生影響[12]。國外研究發(fā)現，V-ATPase蛋白能夠將細胞糖酵解產生的大量H+排出細胞外，遏制由乳酸聚集導致的細胞內酸化趨勢，進而使癌細胞內環(huán)境維持穩(wěn)定，是調節(jié)腫瘤酸性微環(huán)境的關鍵因子，同時,H+被排至細胞外后，蛋白水解酶的活性受到影響，細胞外基質分解增強，造成癌細胞所處的微環(huán)境呈酸性，進而導致其出現耐藥性[13]。研究顯示，消化道腫瘤組織中V-ATPase蛋白陽性表達率較高，其在肝癌細胞、胃癌組織、結腸癌組織陽性表達率分別約為82%、76%、70%，遠高于正常細胞，是導致結腸癌侵襲、轉移和耐藥的重要原因[14]。本研究中Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者陽性表達率為66.67%，與目前報道基本一致。

因此，基于對V-ATPase蛋白表達抑制，降低化療藥物耐藥性，提高其化療療效及預后質量，已成為惡性腫瘤最新熱點。奧美拉唑是一種質子泵抑制劑，屬于脂溶性弱堿性藥物，易濃集于酸性環(huán)境中，常用于十二指腸潰瘍的治療[15]。藥代動力學研究發(fā)現，奧美拉唑吸收入血后主要與血漿蛋白結合，其血漿蛋白結合率為95%～96%，給藥后12～24 h內，V-ATPase活性即可得到有效抑制，藥效發(fā)揮迅速。藥理學研究顯示，奧美拉唑能夠通過降低V-ATPase活性抑制腫瘤組織H+輸出量，改變pH梯度，進而抑制腫瘤細胞微環(huán)境的酸化，促使其酸中毒凋亡，對腫瘤細胞耐藥性具有一定抑制作用[16]。但目前國內關于奧美拉唑用于術后FOLFOX方案的報道較少。劉金萬等[17]研究顯示，質子泵抑制劑(PPI)聯合FOLFOX方案能有效提升Ⅲ期結腸癌患者根治術后DFS，同時對V-ATPases陽性表達患者DFS提升效果更為顯著，可能與抑制V-ATPases陽性表達，降低其化療藥物耐受性有關。

表5 兩組患者毒副反應發(fā)生情況比較(例，%)

本研究結果顯示，觀察組患者化療有效率為64.44%，高于對照組的40.00%，表明奧美拉唑聯合FOLFOX化療方案治療術后結腸癌患者能夠提高其近期療效。兩組患者術后1、2、3年的總體DFS率比較未見明顯差異，但觀察組V-ATPase陽性表達結腸癌患者術后1、2、3年DFS率均顯著高于對照組，表明奧美拉唑聯合FOLFOX化療方案對陰性表達結腸癌患者遠期療效無負面效應，同時能夠提高V-ATPase陽性表達結腸癌患者遠期療效。原因可能為奧美拉唑能夠抑制V-ATPase蛋白活性，改善腫瘤細胞微環(huán)境，進而降低其耐藥性。同時，本研究結果顯示，治療過程中，兩組患者均出現少量白細胞減少、腹瀉、食欲降低、神經病變等毒副反應癥狀，但經積極處理后均完全緩解，提示奧美拉唑安全可靠。

綜上所述，奧美拉唑應用于FOLFOX化療方案可提高結腸癌患者術后近期療效，同時能夠提高V-ATPase陽性表達結腸癌患者遠期療效，且藥物安全性較高，值得在臨床推廣。