不同劑量氟維司群治療雌激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的療效

唐榮彬，王若雨，呂金燕，朱金明

0 引言

乳腺癌發(fā)病率居女性腫瘤發(fā)病首位，且呈逐年上升的趨勢(shì)。晚期乳腺癌常伴轉(zhuǎn)移且容易復(fù)發(fā)，一直是臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。針對(duì)已絕經(jīng)且雌激素受體(Estrogen receptor，ER)陽(yáng)性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，臨床多采用內(nèi)分泌治療[1]。氟維司群作為非甾體類(lèi)雌激素受體抑制劑，臨床療效已得到證實(shí)[2]，但不同劑量療效是否存在差異，仍有待進(jìn)一步研究。本研究觀察了不同劑量氟維司群治療雌激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療效果，旨在為該病的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料 以2014年6月至2016年1月經(jīng)過(guò)我院確診的雌激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者68例作為研究對(duì)象，所有對(duì)象均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；②已絕經(jīng)患者；③無(wú)氟維司群用藥禁忌證；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)1年；⑤未患有嚴(yán)重肝腎疾病、心血管疾病及糖尿病等。所有患者均已知情同意加入本研究。

研究對(duì)象中應(yīng)用500 mg氟維司群治療者31例(高劑量組)，應(yīng)用250 mg氟維司群治療者37例(低劑量組)，兩組患者的年齡、孕激素受體情況及腫瘤轉(zhuǎn)移情況等基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組研究對(duì)象基線(xiàn)資料比較

1.2 治療方法 高劑量組：第0、14、28 天對(duì)患者深部肌肉進(jìn)行注射，兩側(cè)臀部各注射 250 mg。低劑量組：第0、14天只注射2支安慰劑，第28天予患者深部肌肉注射氟維司群 250 mg(安慰劑在外表看與試驗(yàn)藥物相同)。兩組患者均以28 d為1個(gè)治療周期，最少治療2個(gè)周期，直至病情進(jìn)展或因不良反應(yīng)無(wú)法耐受而停藥。

1.3 隨訪(fǎng)及觀察指標(biāo) 56 d隨訪(fǎng)1次，復(fù)查CT或MRI，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，同時(shí)，評(píng)估并記錄不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生情況。

治療效果評(píng)價(jià)采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)，包括完全緩解(Complete remission，CR)，腫瘤病灶完全消失；部分緩解(Partial remission，PR)，基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小幅度>30%，未發(fā)現(xiàn)新病灶；病灶穩(wěn)定(Stable disease，SD)，病灶長(zhǎng)徑總和縮小幅度<30%，未發(fā)現(xiàn)新病灶；疾病進(jìn)展(Progressive disease)，病灶面積長(zhǎng)徑總和增大幅度超過(guò)20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/病例數(shù)×100%，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)≥24周/病例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期PFS的計(jì)算為從治療開(kāi)始日期到疾病進(jìn)展的日期或者死亡日期。

記錄并評(píng)估注射部位疼痛/瘙癢、惡心、頭痛、潮熱、乏力及關(guān)節(jié)疾病等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度按照WHO急性、亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料比較根據(jù)資料類(lèi)型采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，Log-rank法檢驗(yàn)不同劑量組間生存情況差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 兩組均無(wú)完全緩解(CR)患者。高劑量組中部分緩解(PR)占9.7%，疾病穩(wěn)定(SD)占38.7%；低劑量組中部分緩解(PR)占8.1%，疾病穩(wěn)定(SD)占35.1%。高劑量組的客觀有效率和臨床獲益率略高于低劑量組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.29，P=0.04)。見(jiàn)表2。

高劑量組的中位PFS時(shí)間為5.5個(gè)月，低劑量組的中位PFS時(shí)間為4.9個(gè)月，兩組的生存差異經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.04，P=0.04)，見(jiàn)圖1。

2.2 不良反應(yīng) 兩組患者注射部位疼痛、惡心、頭痛、潮熱及乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

圖1 兩組患者生存狀況

表2 兩組患者療效評(píng)價(jià)情況(例，%)

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

乳腺癌的發(fā)病和死亡形勢(shì)比較嚴(yán)峻[3]，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。乳腺癌是激素依賴(lài)性腫瘤，對(duì)于已經(jīng)絕經(jīng)的雌激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移患者，內(nèi)分泌治療已成為常規(guī)治療方法之一，臨床首選芳香化酶抑制劑進(jìn)行治療，但其存在藥物抵抗及耐藥風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。近年來(lái)，氟維司群等新型雌激素受體拮抗劑逐漸應(yīng)用于臨床，既往多采用250 mg劑量進(jìn)行治療，但也有研究者認(rèn)為，加大氟維司群應(yīng)用劑量可能會(huì)增強(qiáng)其治療效果[6]。為延長(zhǎng)絕經(jīng)后雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間，提高其生存質(zhì)量，選擇合適的內(nèi)分泌治療藥物及劑量具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的客觀有效率和臨床獲益率相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但500 mg氟維司群組的中位SPF時(shí)間較250 mg氟維司群組延長(zhǎng)，顯示其可以改善患者預(yù)后。Pritchard等[7]的研究納入144例一線(xiàn)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的已絕經(jīng)激素抗體陽(yáng)性乳腺癌患者，結(jié)果顯示，500 mg氟維司群組患者的客觀有效率為15.2%，顯著高于250 mg劑量組的8.5%，且500 mg組的SFP為6.0個(gè)月，高于250 mg劑量組的3.1個(gè)月，與本研究結(jié)果一致。氟維司群的作用機(jī)制與芳香化酶抑制劑不同，其可以干擾雌激素受體與內(nèi)源性雌激素結(jié)合，從而阻斷雌激素調(diào)劑的基因轉(zhuǎn)錄通路，下調(diào)雌激素受體表達(dá)，最終抑制乳腺癌腫瘤細(xì)胞的增殖[8]。此外，氟維司群除具有親和力強(qiáng)、無(wú)激素樣作用、效果呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性及與一線(xiàn)藥物無(wú)交叉耐藥等特性外，其安全性及耐受性也較高，不會(huì)引起子宮內(nèi)膜增殖等不良反應(yīng)，且本研究結(jié)果顯示，高劑量與低劑量的氟維司群不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)內(nèi)外研究[9-11]一致。

綜上所述，500 mg氟維司群可改善雌激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的生存狀況，未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。