自身免疫性肝炎及其中西醫(yī)結(jié)合治療的研究進(jìn)展

沈含章 張樂

摘 要 自身免疫性肝炎具有異質(zhì)性和臨床表現(xiàn)多樣性的特點(diǎn)。近年來，對自身免疫性肝炎及其治療的研究已取得許多進(jìn)展。本文首先介紹西醫(yī)對自身免疫性肝炎的認(rèn)識，繼之介紹自身免疫性肝炎在中醫(yī)學(xué)上的常見證型及治法。對自身免疫性肝炎，需根據(jù)患者的具體病情合理選擇治療方法，采用中西醫(yī)結(jié)合治療可提高療效。

關(guān)鍵詞 自身免疫性肝炎 中西醫(yī)結(jié)合 治療

中圖分類號：R259； R575.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）05-0006-04

Recent progress in integrated Chinese and western medicine treatment of autoimmune hepatitis

SHEN Hanzhang*， ZHANG Le**

（Department of Critical Care Medicine， the 3rd Peoples Hospital of Kunming， Dali University， Kunming 650041， China）

ABSTRACT Autoimmune hepatitis is characterized as the heterogeneity and diversity of clinical manifestations. In recent years， many advances have been made in the study of autoimmune hepatitis and its treatment. This paper introduces the understanding of western medicine on autoimmune hepatitis firstly， and then its common clinical syndromes and treatment in traditional Chinese medicine. It is necessary to choose a reasonable treatment method according to the condition of the disease and the efficacy can be improved by combination of traditional Chinese and western medicine.

KEY WORDS autoimmune hepatitis； integrated Chinese and western medicine； treatment

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis， AIH）是一種由針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥[1]，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和（或）γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)，起病隱匿，若不治療可導(dǎo)致患者肝硬化、肝功能衰竭甚至死亡。AIH也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，并可能引起急性肝功能衰竭。

1 AIH的流行病學(xué)

女性易患AIH，AIH男、女患者之比約為1∶3.6。AIH患者的年齡譜很廣，嬰、幼兒至老年人都可患病，但大多數(shù)患者的年齡集中于30 ～ 40歲間。歐洲地區(qū)的AIH患病率為（15 ～ 25）例/10萬人，男、女性的患病率均有所上升，且所有種族和所有年齡層次的人群都可患病[2]。丹麥進(jìn)行的一項(xiàng)全國范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，AIH的年發(fā)病率為1.68例/10萬人，發(fā)病率有逐年增高的趨勢[3]。亞太地區(qū)的AIH患病率為（4 ～ 24.5）例/10萬人，發(fā)病率為（0.67 ～ 2）例/10萬人[4]。我國迄今尚無AIH流行病學(xué)調(diào)查的相關(guān)資料。

2 AIH的臨床表現(xiàn)

AIH的臨床表現(xiàn)多樣，大多數(shù)患者起病隱匿，一般僅表現(xiàn)為慢性肝病[5]。輕度AIH患者無癥狀，病變活動期則常見腹脹、嗜睡、乏力、納差、瘙癢、黃疸和全身不適等，體檢可發(fā)現(xiàn)肝大、脾大、腹水等體征，偶見周圍性水腫。約1/3的AIH患者在被診出時已存在肝硬化表現(xiàn)，少數(shù)患者以食管胃底靜脈曲張破裂出血引起的嘔血、黑便為首發(fā)癥狀，有些患者伴有發(fā)熱癥狀，10% ～ 20%的患者沒有明顯癥狀，僅體檢時被意外發(fā)現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase， AST）水平升高。這些無癥狀患者的疾病進(jìn)展至肝硬化的危險性與有癥狀的患者相似。AIH可在女性妊娠期或產(chǎn)后首次發(fā)病，早期診斷和及時處理對確保母嬰安全非常重要。AIH患者還常伴有其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腎小球腎炎等。

3 AIH的發(fā)病機(jī)制

3.1 遺傳易感性

目前認(rèn)為，AIH是一種復(fù)雜的遺傳病[6]，其遺傳方式可能涉及到多種基因，它們單獨(dú)或共同作用，增強(qiáng)或減弱個體的遺傳易感性。AIH的遺傳易感性是由在染色體6短臂上的人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）區(qū)域中的基因長鏈變異所授予的。HLA以外位點(diǎn)的基因多態(tài)性對AIH的遺傳易感性也有影響。例如，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4、α-腫瘤壞死因子的基因啟動子和Fas基因的多態(tài)性就已被認(rèn)為與1型AIH的遺傳易感性相關(guān)。

3.2 誘發(fā)因素

有研究表明，多種病毒感染和藥物可誘發(fā)AIH，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、艾滋病病毒、Epstein-Barr病毒、細(xì)小病毒B19和巨細(xì)胞病毒等感染均可誘發(fā)AIH[7]。

3.3 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

有研究發(fā)現(xiàn)，在AIH起病時，患者外周血中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量較使用藥物緩解時明顯更少，且與健康者不同，患者此時的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞不能調(diào)節(jié)CD8 T細(xì)胞的擴(kuò)增和γ-干擾素等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而在緩解期則部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能恢復(fù)如常，提示免疫抑制治療可重建調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能[8]。

3.4 免疫效應(yīng)機(jī)制

AIH的肝組織學(xué)以密集的單核細(xì)胞浸潤肝實(shí)質(zhì)界面（界面炎）為特點(diǎn)，自我侵襲的細(xì)胞免疫可能參與了AIH的發(fā)病過程，通過不同途徑使得自身免疫攻擊不斷地?fù)p害肝細(xì)胞[9]。通常認(rèn)為，從初始CD4效應(yīng)性T細(xì)胞對自身抗原進(jìn)行免疫攻擊開始，肝臟損害始發(fā)于一種主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex， MHC）的自身抗原肽，這種自身抗原肽能被專職抗原遞呈細(xì)胞識別，在某些情況下引起肝細(xì)胞MHCⅠ類分子的表達(dá)上調(diào)和MHCⅡ類分子的異常表達(dá)，導(dǎo)致CD4 T細(xì)胞進(jìn)一步活化和CD8 T細(xì)胞識別出抗原，從而發(fā)生對肝臟的持續(xù)損害。

4 西醫(yī)對AIH的治療

AIH通常對免疫抑制治療有應(yīng)答，免疫抑制治療的指征包括：肝轉(zhuǎn)氨酶水平≥10倍正常范圍上限；肝轉(zhuǎn)氨酶水平≥5倍正常范圍上限，且伴γ-球蛋白水平≥2倍正常范圍上限；肝組織學(xué)上見橋接壞死或多小葉壞死。2010年美國肝病研究協(xié)會推薦的成人AIH患者的治療方案[10]為：①潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療，其中潑尼松的初始用藥劑量為30 mg/d，4周內(nèi)逐漸減量至10 mg/d；硫唑嘌呤的用藥劑量為50 mg/d或1 ～ 2 mg/（kg·d）。這是AIH的優(yōu)先推薦治療方案，特別適用于絕經(jīng)后女性以及同時存在骨質(zhì)疏松癥、脆性糖尿病、肥胖癥、痤瘡、情緒不穩(wěn)或高血壓的AIH患者治療。②單用大劑量潑尼松治療，初始用藥劑量為40 ～ 60 mg/d，4周內(nèi)逐漸減量至20 mg/d。單藥治療方案適用于巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏、妊娠女性、合并血細(xì)胞減少或惡性腫瘤以及預(yù)定療程<6個月的AIH患者。大多數(shù)AIH患者對上述治療方案的反應(yīng)較好。對不能耐受上述治療方案治療或治療無效的AIH患者，可試用熊去氧膽酸、環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司或環(huán)磷酰胺等藥物治療。

張學(xué)蘭[11]使用嗎替麥考酚酯治療難治性AIH，發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯可明顯改善患者的臨床癥狀，降低患者的ALT、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase， GGT）、免疫球蛋白G和γ-球蛋白水平。柴梅等[12]比較了復(fù)方甘草甜素與潑尼松治療AIH的療效，發(fā)現(xiàn)這兩藥均能明顯降低患者的ALT、AST、總膽紅素和直接膽紅素水平，且療程結(jié)束時的完全應(yīng)答率（分別為75.00%和81.25%）也相當(dāng)。謝鷹[13]嘗試在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用肝水解肽治療AIH，結(jié)果顯示此法可提高AIH的治愈率。黃志杰等[14]使用他克莫司治療12例耐糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，發(fā)現(xiàn)10例患者獲得臨床緩解，2例患者部分應(yīng)答，無治療失敗患者，提示他克莫司治療可能對耐糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者有效，但最適用藥劑量和適用范圍還待進(jìn)一步的研究。此外，水飛薊素、甘草酸和抗氧化劑（如S-腺苷甲硫氨酸、維生素E、維生素C等）用作AIH的輔助治療用藥也具有護(hù)肝抗炎的作用[15]。

5 中醫(yī)對AIH的認(rèn)識及治療

5.1 中醫(yī)對AIH的認(rèn)識

AIH在中醫(yī)學(xué)中沒有相應(yīng)的病名，而是散見于黃疸、脅痛、痞滿、鼔脹、癥積和血證等病證記載中。AIH的黃疸多以脾胃虛損、肝腎不足導(dǎo)致的內(nèi)傷黃疸為主?！毒霸廊珪S疸》中指出：“陰黃證，則全非濕熱，而總由氣血之?dāng)　Ｉw氣不生血，所以血敗；血不華色，所以色敗。凡黃疸而絕無陽證陽脈者，便是陰黃。陰黃之病何以致然？必以七情傷臟，或勞倦傷形，因致中氣大傷，脾不化血，故脾土之色自見于外?！苯T多醫(yī)家對AIH的證型各有自己的經(jīng)驗(yàn)見解[16]，包括肝郁脾虛型、肝氣郁結(jié)型、瘀血阻絡(luò)型、肝腎兩虛型、肝脾兩虛型、氣虛血瘀型、脾虛濕蘊(yùn)型、濕熱壅滯型和寒濕黃疸型。

5.2 AIH的病因病機(jī)

對AIH的病因病機(jī)，郭艷玲[17]認(rèn)為，AIH的病機(jī)系病程日久、肝郁濕滯、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、傷陰耗氣所致，病機(jī)特點(diǎn)為氣病及血、瘀血凝結(jié)、瘀熱互結(jié)；劉光偉等[18]認(rèn)為，AIH系先天不足或勞逸過度、脾失健運(yùn)、聚濕成痰、痰濕內(nèi)停所致，病機(jī)特點(diǎn)為熱毒內(nèi)壅、耗血傷津、陰血虧虛、瘀血停滯，最終形成痰瘀互結(jié)，耗傷津液，痹阻于肝臟脈絡(luò)。黨中勤則認(rèn)為，AIH系在先天稟賦異常的基礎(chǔ)上疊合內(nèi)傷七情、肝郁氣滯所致，病程中既可橫克脾土致肝郁脾虛，又可導(dǎo)致血行不暢、脈絡(luò)瘀阻，肝臟體用功能失調(diào)，遂誘發(fā)本病，其基本病機(jī)為肝郁脾虛，病變的關(guān)鍵臟腑在肝，涉及臟腑主要包括脾、腎[19]。

5.3 AIH的常見證型及治療方藥

有研究表明，≤50歲個體以氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)為主，肝郁脾虛是≤50歲AIH患者的重要病機(jī)，臨床上應(yīng)以疏肝健脾為主要治療原則；>50歲個體以陰虛質(zhì)最多見，氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)次之，因此對>50歲的單純AIH及AIH后肝硬化患者，臨床上應(yīng)以柔養(yǎng)肝陰、疏肝健脾為重要治療大法[20]。賈建偉認(rèn)為，AIH往往起病多端、虛實(shí)兼見，臨證時須辨明主次矛盾，以主證統(tǒng)病，病證結(jié)合，治療宜補(bǔ)益為先，慎于攻伐，將主證脅痛和黃疸分為氣血不足、肝脾不和，氣陰兩虛、肝失所養(yǎng)，肝血不足、肝郁血瘀，脾虛不運(yùn)、濕蘊(yùn)肝膽，氣血虧虛、瘀血阻絡(luò)，脾腎陽虛、痰瘀互結(jié)等數(shù)型，分別用當(dāng)歸補(bǔ)血湯合逍遙丸、生脈散合黃連阿膠湯、桃紅四物湯合疏肝散、四君子湯合茵陳五苓散、當(dāng)歸補(bǔ)血湯合桃紅四物湯、茵陳術(shù)附湯合大黃蟲丸辨證施治[21]。周仲瑛認(rèn)為，治療AIH的基本思路與治療一般肝炎一致，清化濕熱是治療大法，但該病又具自身發(fā)病特點(diǎn)，具有中醫(yī)的痹證、燥證和陰陽毒等特征，治療中應(yīng)加用祛風(fēng)利濕、滋陰潤燥、涼血解毒之類的藥物[22]。陳建杰認(rèn)為該病好發(fā)于中老年女性，且易發(fā)生在絕經(jīng)期前后，而絕經(jīng)期女性由于腎氣逐漸衰弱、沖任二脈漸漸虛憊、陰陽失調(diào)進(jìn)一步顯現(xiàn)，易表現(xiàn)出頭昏耳鳴、心悸失眠、煩躁易怒、烘熱汗出等癥，而這些也是肝腎不足的體現(xiàn)，因此采用滋腎柔肝法治療AIH可獲較好療效[23]。謝函君等[24]認(rèn)為，慢性AIH的主要病機(jī)為肝腎陽氣不足，后由肝木不得舒達(dá)、腎中真陰元陽不得上承，累及脾、胃、膽等臟腑而為病，治療上當(dāng)以恢復(fù)肝木條達(dá)升發(fā)之用為先，只要能夠恢復(fù)肝的升發(fā)之用、疏泄之功，則氣血和暢、諸癥皆消，因此采用溫腎補(bǔ)肝法治療AIH，在改善患者臨床癥狀和生化指標(biāo)值方面獲得較好療效。

呂文良認(rèn)為，氣血不和即可造成人的各臟腑器官功能障礙，并出現(xiàn)各種病理學(xué)變化[25]。氣血陰陽相依，相互為用。氣血與人體五臟均有密切關(guān)系，其中肝臟是人體氣血運(yùn)行的樞紐，肝臟的生理功能和病理學(xué)變化與氣血緊密相關(guān)。肝主藏血、主疏泄，脾主運(yùn)化、生氣血，兩者相輔相成，又相互影響。若肝脾失調(diào)，則氣血不和，易導(dǎo)致疾病發(fā)生。因此，呂文良采用調(diào)和氣血法治療AIH，臨床療效明顯。也有研究指出，AIH與絡(luò)病易滯易瘀、多虛的病機(jī)特點(diǎn)一致，故也可從絡(luò)病病因去探求AIH的病因，并認(rèn)為AIH的病因包括邪襲肝絡(luò)、情志逆肝、痰瘀滯絡(luò)、久病入絡(luò)，根據(jù)病因可將AIH分為絡(luò)實(shí)瘀滯、絡(luò)虛不榮、絡(luò)脈虛實(shí)夾雜數(shù)型[26]。絡(luò)病的治療原則是“絡(luò)以通為用”。AIH實(shí)為肝絡(luò)受損，結(jié)合虛實(shí)特點(diǎn)，治療上當(dāng)以通肝絡(luò)為主，兼顧扶正。

6 AIH的中西醫(yī)結(jié)合治療

李培根[27]將85例肝膽濕熱型AIH患者分為兩組，治療組40例接受愈黃方聯(lián)合潑尼松（30 mg/d）、硫唑嘌呤（2次/d、50 mg/次）治療，對照組45例僅接受潑尼松和硫唑嘌呤治療。治療3個月后的結(jié)果顯示，治療組患者的肝功能改善程度明顯優(yōu)于對照組，且肝纖維化指標(biāo)值也獲明顯改善（P均<0.05）。黃晶晶等[28]將40例AIH患者隨機(jī)分為兩組，兩組患者均接受口服潑尼松（第1、第2、第3 ～ 第4周的用藥劑量分別為60、40和30 mg/d，第5周起20 mg/d）治療和常規(guī)的護(hù)肝等對癥支持治療，但治療組患者還加用柔肝化纖顆粒治療。治療12周后的結(jié)果顯示，兩組患者的所有觀察指標(biāo)值均較治療前有所改善，且除GGT水平外，治療組患者其余觀察指標(biāo)值的改善程度均明顯優(yōu)于對照組（P均<0.05）。

萬琦兵等[29]觀察了疏肝祛風(fēng)清血方聯(lián)合潑尼松治療30例AIH患者的療效。研究中，治療組患者接受口服潑尼松30 mg/d治療，同時加用疏肝祛風(fēng)清血方：醋柴胡9 g、炒黃芩10 g、白芍12 g、地膚子15 g、赤芍12 g、僵蠶10 g、蟬衣5 g、茵陳蒿10 g、熟大黃6 g、黑山梔10 g、黃柏10 g、炒蒼術(shù)10 g、雞骨草20 g、廣郁金10 g、垂盆草50 g，每日1劑、分2次口服；對照組患者僅口服潑尼松治療。治療1 ～ 2個月后的結(jié)果顯示，兩組患者的總膽紅素、直接膽紅素、ALT、AST、ALP和GGT水平均較治療前明顯下降（P均<0.05），且治療組患者這些指標(biāo)值的下降幅度均較對照組明顯更大（P均<0.05），同時未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。張紅星等[30]將60例AIH患者分為兩組，其中對照組患者接受口服潑尼松20 mg/d、硫唑嘌呤50 mg/d和甘草酸二銨3次/d、150 mg/次治療；治療組患者則還加用滋補(bǔ)肝腎方（生地15 g、山藥15 g、山茱萸15 g、炒白芍15 g、當(dāng)歸15 g、女貞子15 g、旱蓮草15 g、牡丹皮10 g、丹參15 g、茵陳30 g、垂盆草15 g和甘草6 g，每日1劑，水煎2次共取汁300 ml，分早、晚2次口服）治療。治療3個月后的結(jié)果顯示，滋補(bǔ)肝腎方聯(lián)合西藥常規(guī)治療能明顯改善AIH患者的肝臟生化指標(biāo)值，提高療效。任方元等[31]治療了13例Ⅰ型AIH患者，治療方案為：將胸腺肽注射液80 mg加至100 ml 5%葡萄糖溶液中，1次/d經(jīng)靜脈滴注；將甘草酸二銨注射液150 mg加至250 ml 5%葡萄糖溶液中，1次/d經(jīng)靜脈滴注；中藥方劑，方為黃芪30 g、白術(shù)10 g、生地黃15 g、山茱萸10 g、白芍15 g、柴胡10 g、當(dāng)歸10 g、郁金10 g、茯苓15 g、薏苡仁15 g、女貞子30 g、牡丹皮10 g、茜草15 g、秦艽10 g、五味子10 g、陳皮6 g和山藥15 g（如患者有黃疸，再加茵陳10 g、大黃10 g；如患者有關(guān)節(jié)疼痛，再加威靈仙30 g；如患者有干燥綜合征，再加麥冬15 g；如患者有甲狀腺功能亢進(jìn)癥，再加昆布15 g），每日1劑，水煎，取汁400 ml，分早、晚2次口服。治療3個月后的結(jié)果顯示，患者的各項(xiàng)觀察指標(biāo)值，包括肝功能指標(biāo)ALT、AST、ALP、GGT、直接膽紅素、白蛋白和球蛋白等的水平，肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸酶、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原和Ⅳ型膠原等的水平，免疫球蛋白G水平和T細(xì)胞亞群指標(biāo)值CD4+數(shù)、CD8+數(shù)、CD4數(shù)/CD8數(shù)的比值等，均獲得了明顯改善（P均<0.05），且治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

7 結(jié)語

總之，AIH是多種因素共同作用的結(jié)果，中西醫(yī)結(jié)合治療、尤其是辨證施治可改善AIH患者的肝功能和臨床癥狀、減少西藥的毒副反應(yīng)，同時還可減輕患者肝臟炎癥和纖維化的程度、提高患者的免疫功能等，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和研究價值。但分析相關(guān)文獻(xiàn)可知，中醫(yī)對AIH的辨證分型尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，治療也只是基于各醫(yī)家的臨床經(jīng)驗(yàn)，沒有統(tǒng)一的療效評估標(biāo)準(zhǔn)，且大多數(shù)研究的病例數(shù)偏少、隨訪期也短。因此，欲使中醫(yī)藥在AIH治療上取得更大的進(jìn)展以助力西醫(yī)免疫抑制治療，還須進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。

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