鈀催化合成二氫呋喃衍生物的工藝研究

胡巖，陳璞，南江，賈斌，馬養(yǎng)民

(陜西科技大學 化學與化工學院 教育部輕化工助劑化學與技術重點實驗室，陜西 西安 710021)

二氫呋喃骨架是一系列具有生物活性化合物的核心結構單元，廣泛存在于多種天然產(chǎn)物及醫(yī)藥中間化合物中[1-2]，如clerodin[3]、aflatoxin B1[4]和Austocystin A[5]等。此外，該類化合物也是非常重要的一類有機合成中間體，它可以選擇性轉化成一系列高度官能化的四氫呋喃衍生物[6-7]，其簡潔、高效的合成方法一直是人們研究的重要方向之一。

重氮化合物作為一類反應活性較高且簡便易得的原料[8]，近幾年人們發(fā)展了過渡金屬催化重氮化合物與烯烴/炔烴的 [4+1]環(huán)化反應構建二氫呋喃環(huán)[9-10]。目前發(fā)展的方法更多是將重氮原料作為C-1源或C-2源引入產(chǎn)物骨架中，而在環(huán)化反應中將其作為C-3原子片段引入的報道較少。

本課題擬采用重氮化合物作為合成子，預期在過渡金屬催化下作為C-3原子片段與烯基雙鍵發(fā)生[3+2]環(huán)化反應，且對該方法進行初步的合成工藝研究，考察影響反應的因素。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

苯乙炔(99%)、4-甲氧基苯乙炔(99%)、4-甲苯磺酰氯(99%)、苯胺(99%)、對甲苯胺(99%)、對甲氧基苯胺(99%)、蒙脫石(KSF)、醋酸鈀(Pd(OAc)2，99.5%)、醋酸銅(Cu(OAc)2，98%)、碳酸銫(Cs2CO3，98%)均為化學純；碳酸鉀(K2CO3，98%)，分析純；柱層析用硅膠(200～300)。

Bruker ADVANCE III 400 MHz型核磁共振儀；Bruker Impact HD Q-TOF型質譜儀；XT5 型顯微熔點儀。

1.2 底物合成

將9.0 mmol苯胺底物(1)、18.0 mmol苯乙炔以及1.7 g蒙脫石(KSF)加入裝有100 mL二甲苯的圓底燒瓶中。將燒瓶在油浴中加熱至140 ℃，攪拌并回流18 h。冷卻至室溫，通過硅膠柱色譜法直接純化，用石油醚/乙酸乙酯(V1/V2= 20∶1)梯度洗脫，真空濃縮,得到相應的2-乙烯基苯胺中間產(chǎn)物。

將2.3 g(10.0 mmol)中間產(chǎn)物溶于25 mL吡啶，在冰浴條件下分批加入2.1 g(11.0 mmol)4-甲基苯磺酰氯，在室溫下攪拌2 h，用飽和硫酸銅水溶液和CH2Cl2萃取反應液，有機相經(jīng)無水Mg2SO4干燥，過濾，并真空濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(V1/V2= 20∶1)作為洗脫劑，通過硅膠色譜法直接純化，得到底物(2)。

1.3 二氫呋喃系列衍生物的合成

向反應瓶中依次加入催化劑、氧化劑、堿、苯胺底物(2)(0.5 mmol)以及重氮羰基化合物(0.5 mmol)，加入溶劑2 mL，100 ℃氬氣環(huán)境下反應12 h。冷卻至室溫，加入飽和NH4Cl水溶液與EtOAc萃取，有機相經(jīng)無水Mg2SO4干燥，真空濃縮。對濃縮后的樣品進行硅膠柱色譜分離。通過核磁、高分辨質譜以及熔點儀等對一系列產(chǎn)物進行表征。

1.3.1 二氫呋喃衍生物(3a) 白色固體，熔點：128～130 ℃，收率69%，PE/EA=10∶2，Rf=0.34。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.71 (s，1H)，7.65 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.41 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.30～7.22 (m，3H)，7.08 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.04～6.96 (m，4H)，6.78～6.74 (m，2H)，4.16 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.82 (s，3H)，3.60 (d，J=14.9 Hz，1H)，3.23 (d，J=14.7 Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，1.27 (t，J=7.1 Hz，3H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3):δ165.5，164.9，159.5，143.6，136.2，135.6，135.4，131.4，129.5，129.4，127.4，127.1，126.3，123.5，119.6，114.3，102.5，92.0，60.0，55.4，44.0，21.6，14.6，14.2。IR：3 347，3 050，2 969，2 857，1 685，1 600，1 164。HRMS(ESI)：C28H30NO6S [M+H]+：計算值508.179 4，理論值508.179 0。

1.3.2 二氫呋喃衍生物(3b) 白色固體，熔點：115～117 ℃，收率63%，PE/EA=10∶2，Rf=0.39。1H NMR (400 MHz，CDCl3):δ7.82 (s，1H)，7.60 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.44 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.32～7.21 (m，4H)，7.21～7.17 (m，2H)，7.11～7.06 (m，3H)，7.01～6.96 (m，2H)，4.16 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.72 (d，J=14.9 Hz，1H)，3.22 (d，J=14.7 Hz，1H)，2.41 (s，3H)，2.30 (s，3H)，1.27 (t，J=7.1 Hz，3H)。13C NMR (100 MHz，CDCl3):δ165.4，165.0，143.6，143.6，136.0，135.8，130.8，129.6，129.5，129.0，128.0，127.4，127.2，124.8，123.3，119.4，102.5，92.2，60.1，44.2，21.6，14.5，14.2。IR：3 352，3 061，2 951，2 847，1 708，1 603，1 153。 HRMS(ESI)：C27H28NO5S [M+H]+：計算值478.168 8，理論值478.168 2。

1.3.3 二氫呋喃衍生物(3c) 白色固體，熔點：156～158 ℃，收率76%，PE/EA=10∶2，Rf=0.3。1H NMR(400 MHz，CDCl3):δ7.54 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.38 (s，1H)，7.30～7.22 (m，5H)，7.13～7.08 (m，2H)，7.03～6.97 (m，3H)，6.78 (d，J=9.0 Hz，1H)，4.15 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.79 (s，3H)，3.54 (d，J=14.9 Hz，1H)，3.25 (d，J=14.8 Hz，1H)，2.36 (s，3H)，2.32 (s，3H)，1.27 (t，J=7.1 Hz，3H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ164.7，164.3，155.3，142.8，142.6，135.8，133.1，128.9，128.4，127.8，127.5，126.7，124.3，121.4，113.5，112.6，101.9，91.3，59.4，55.0，43.3，21.0，13.9，13.5。IR：3 376，3 057，2 958，2 824，1 689，1 608，1 165。HRMS(ESI)：C28H30NO6S [M+H]+：計算值508.179 4，理論值508.179 6。

1.3.4 二氫呋喃衍生物(3d) 白色固體，熔點：71～73 ℃，收率73%，PE/EA=10∶2，Rf=0.41。1H NMR(400 MHz，CDCl3):δ7.68 (s，1H)，7.49 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.32～7.24 (m，3H)，7.23～7.18 (m，3H)，7.11～7.07 (m，2H)，7.04 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.98 (d，J=8.0 Hz，2H)，4.16 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.69 (d，J=14.9 Hz，1H)，3.21 (d，J=14.6 Hz，1H)，2.39 (s，3H)，2.32 (s，3H)，2.30 (s，3H),1.28 (t，J=7.1 Hz，3H)。13C NMR (100 MHz，CDCl3):δ164.8，164.3，143.1，142.8，135.6，132.5，132.4，130.4，129.4，128.8，128.3，127.4，127.2，126.7，124.2，119.1，101.8，91.6，59.4，43.5，21.0，20.5，13.9，13.6。IR：3 358，3 047，2 969，2 942，1 697，1 620，1 173。HRMS(ESI)：C28H30NO5S[M+H]+：計算值492.184 5，理論值492.184 7。

2 結果與討論

以3a化合物的合成為研究對象，對溶劑、物料比、催化劑、堿、氧化劑、反應溫度和時間進行優(yōu)化。

2.1 溶劑對環(huán)化反應的影響

選用2a作為標準底物探索合適的反應條件。以Pd(OAc)2、Cu(OAc)2與K2CO3組成的反應體系考察不同溶劑對反應體系的影響，結果見表1。

表1 溶劑對[3+2]環(huán)化反應的影響Table 1 The effect of solvent on reaction yield

注：投料量為苯胺2a 0.5 mmol，重氮化合物0.5 mmol，Pd(OAc)20.05 mmol，Cu(OAc)21.0 mmol，堿 1.0 mmol，DMF2.0 mL，100 ℃氬氣條件下反應12 h。

由表1可知，溶劑對該反應體系的影響較大，以極性較大的DMF作為溶劑時，產(chǎn)率可達64%。

2.2 物料比對產(chǎn)物收率的影響

由圖1可知，物料比(r=重氮羰基化合物/苯胺底物)增大時，目標化合物產(chǎn)率也隨之提高，當r為1.5時，反應效果較好，當r>1.5，收率并沒有明顯增加?？紤]成本和經(jīng)濟效益，選擇r=1.5為最佳物料比。

圖1 物料比對[3+2]環(huán)化反應的影響Fig.1 The effect of molar ratio on reaction yield

2.3 催化劑對環(huán)化反應的影響

過渡金屬催化劑催化分解重氮化合物形成金屬卡賓是該反應得以發(fā)生的關鍵步驟，為了得到催化效果較好的催化劑，以DMF、Cu(OAc)2和K2CO3組成的體系考察了5種不同催化劑的反應效果，結果見圖2。

由圖2可知，盡管這幾種不同催化劑都能夠促使反應得到目標產(chǎn)物，但是Pd(OAc)2仍然是該反應相對較好的催化劑。

圖2 催化劑對[3+2]環(huán)化反應的影響Fig.2 The effect of catalyst on reaction yield[Pd]：Pd(OAc)2；[Ru]：[Ru(p-cymene)Cl2]2；[Rh]：[Cp*RhCl2]2；[Ir]：[Cp*IrCl2]2；[Co]：[Cp*Co(CO)I2]

2.4 堿對環(huán)化反應的影響

反應中添加的堿的溶解度以及堿性的強弱都會對反應結果產(chǎn)生明顯影響。以DMF、Pd(OAc)2和Cu(OAc)2組成反應體系繼續(xù)對常用的無機堿和有機堿進行考察，結果見表2。

表2 堿對[3+2]環(huán)化反應的影響Table 2 The effect of base on reaction yield

注：投料量為苯胺2a 0.5 mmol，重氮化合物0.75 mmol，Pd(OAc)20.05 mmol，Cu(OAc)21.0 mmol，堿 1.0 mmol，DMF2.0 mL，100 ℃氬氣條件下反應12 h。

由表2可知，Cs2CO3作為無機堿添加時，產(chǎn)率提升至69%。

2.5 氧化劑對環(huán)化反應的影響

以DMF、Pd(OAc)2和Cs2CO3組成的體系開展不同氧化劑對反應的影響考察，結果見表3。

表3 氧化劑對[3+2]環(huán)化反應的影響Table 3 The effect of oxidant on reaction yield

注：投料量為苯胺2a 0.5 mmol，重氮化合物0.75 mmol，Pd(OAc)20.05 mmol，Cu(OAc)21.0 mmol，Cs2CO31.0 mmol，DMF 2.0 mL，100 ℃氬氣條件下反應12 h。

由表3可知，Cu(OAc)2是最能促進該反應進行的氧化劑。

2.6 溫度對環(huán)化反應的影響

溫度能夠為反應發(fā)生提供所需能量，提高反應效率，同時催化反應中的C—H鍵的斷裂也是受熱力學控制。探究了溫度對環(huán)化反應的影響，結果見圖3。

圖3 溫度對[3+2]環(huán)化反應的影響Fig.3 The effect of temperature on reaction yield

由圖3可知，反應的產(chǎn)率隨著溫度的升高而增加，100 ℃時達最高；繼續(xù)增加溫度，產(chǎn)率卻略有降低。這可能是因為重氮化合物在高溫環(huán)境下容易分解，導致產(chǎn)率降低。因此，100 ℃為反應最適溫度。

2.7 時間對環(huán)化反應的影響

在優(yōu)化的反應條件下，對反應的時間進行了考察，結果見圖4。

圖4 反應時間對[3+2]環(huán)化反應的影響Fig.4 The effect of reaction time on reaction yield

由圖4可知，收率隨著反應時間的延長而增加，在12 h時收率達到最大值；繼續(xù)延長反應時間，收率基本不再變化。這是因為重氮底物已經(jīng)消耗完，不會再生成產(chǎn)物。故該反應最佳反應時間為12 h。

2.8 底物普適性應用研究

在優(yōu)化的反應條件下，對苯胺底物(2)的普適性進行了考察，探索該反應的基團兼容性。實驗結果顯示，當R1部分為 —H、—OMe以及 —Me時，反應均能夠以中等至良好的收率給出目標化合物3b、3c和3d。當R2部分為 —H或 —OMe時，依然能夠表現(xiàn)出較好的反應活性，以中等至優(yōu)的收率給出目標化合物3a和3b。證明該反應的官能團兼容性良好，不同取代基對[3+2]環(huán)化反應沒有較大的影響。

3 結論

借助過渡金屬Pd催化劑，利用簡單易得的烯基苯胺與重氮羰基化合物發(fā)展了一種新穎的[3+2]環(huán)化反應，獲得了一系列結構獨特且具有季碳手性中心的二氫呋喃化合物。該方法優(yōu)化后的工藝條件為：溶劑DMF，催化劑Pd(OAc)2，物料比r=1.5，氧化劑Cu(OAc)2，堿Cs2CO3，溫度100 ℃以及時間12 h。同時，該合成二氫呋喃類化合物的新方法具有官能團兼容性好、實驗操作簡單以及底物簡單易制備等諸多優(yōu)點。