肺小結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)臨床模型構(gòu)建

夏曉明，施仁忠，張亞峰

(上海市第六人民醫(yī)院金山分院，上海 201599)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，2015年中國國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示肺癌發(fā)病率為733.3/10萬，其發(fā)病率居男性首位，女性第二位，其病死率為610.2/10萬，男女病死率均居癌癥死亡之首[1]。肺癌篩查是降低肺癌病死率、提高肺癌生存率的有效手段。隨著肺癌篩查廣泛開展，大量肺結(jié)節(jié)被意外發(fā)現(xiàn)。肺結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)直徑小于或等于3 cm的類圓形或不規(guī)則形病灶，影像學(xué)表現(xiàn)為密度增高的陰影，可單發(fā)或多發(fā)，邊界清晰或不清晰。如何對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行鑒別診斷，快速明確其良惡性，盡早切除惡性結(jié)節(jié)，顯得尤為重要。在肺結(jié)節(jié)診治中，肺結(jié)節(jié)越小，越難診斷。因此，本研究選擇本院近5年來經(jīng)手術(shù)治療的245例≤2 cm肺小結(jié)節(jié)，對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行分析，構(gòu)建肺小結(jié)節(jié)惡性概率估算臨床模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月～2017年12月，經(jīng)手術(shù)切除并有明確病理診斷的245例肺小結(jié)節(jié)患者，因有咳嗽、咳血、胸痛等癥狀到醫(yī)院就診檢查發(fā)現(xiàn)肺小結(jié)節(jié)者123例、因體檢或肺癌篩查等原因檢查發(fā)現(xiàn)肺小結(jié)節(jié)者122例，其影像學(xué)檢查顯示肺窗中肺小結(jié)節(jié)最大徑為4～20 mm，其中男96例、女149例，年齡22～82(60.19±11.21)歲。所有患者采用雙腔氣管插管全身麻醉，健側(cè)單肺通氣。胸腔鏡手術(shù)236例，muscle-sparing開胸手術(shù)9例。手術(shù)方式為肺結(jié)節(jié)楔形切除術(shù)、肺段或肺葉切除術(shù)加淋巴結(jié)采樣，采樣淋巴結(jié)為肺門和縱隔淋巴結(jié)，術(shù)中切除術(shù)的肺組織及淋巴結(jié)均行快速冰凍病理檢查，如為良性病變，則結(jié)束手術(shù)；如為原位癌、微浸潤(rùn)腺癌，則行淋巴結(jié)清掃；如為浸潤(rùn)性腺癌、鱗癌或腺鱗癌，則行肺葉切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃。術(shù)后將手術(shù)切除術(shù)的肺組織及淋巴結(jié)重新行病理學(xué)檢查，確定肺結(jié)節(jié)診斷。所有患者均順利康復(fù)，無手術(shù)死亡。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，將245例患者分為良性病變和惡性病變者。

2 結(jié)果

245例患者中，良性病變80例、惡性病變165例，兩者臨床資料及影像學(xué)資料比較見表1、2。單因素分析結(jié)果顯示，性別、血管征、邊緣光滑、毛刺、胸膜牽拉、分葉、肺結(jié)節(jié)最大徑在良惡性病變中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此為篩選出來的惡性肺結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)因子。惡性肺小結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)因子的Logistic多因素回歸分析結(jié)果見表3。依據(jù)Logistic回歸方程式，建立肺小結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)模型：P=1/(1+e-X)，其中P表示是否為惡性肺小結(jié)節(jié)的概率，(1-P)表示是否為良性肺小結(jié)節(jié)的概率，e為自然對(duì)數(shù)。X=-1.643 3+(0.793 3×是否女性)+(0.002 9×肺結(jié)節(jié)最大徑)+(0.875 2×是否分葉)+(1.043 3×是否毛刺)+(0.646 0×是否胸膜牽拉)+(1.988 7×是否血管征)+(-3.353 6×是否邊緣光滑)。將驗(yàn)證數(shù)據(jù)的245例肺小結(jié)節(jié)，按照各危險(xiǎn)因素及賦值帶入方程，繪制受試者工作特征(ROC)曲線，本組的ROC曲線面積為0.795 3，說明該模型對(duì)肺小結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較好。SE=0.033 5，95%CI：0.729 40～0.860 87，P<0.001。截?cái)嘀禐?.576 29時(shí)，其靈敏度為95.79%，特異度為55.00%，陽性預(yù)測(cè)值為81.44%，陰性預(yù)測(cè)值為86.27%，總體預(yù)測(cè)值為82.45%。

表1 肺小結(jié)節(jié)良性病變與惡性病變臨床資料比較(例)

3 討論

隨著人們對(duì)肺癌的高度重視，肺癌篩查廣泛開展，肺結(jié)節(jié)被越來越多發(fā)現(xiàn)，尤其是≤2 cm肺小結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)增多。在肺結(jié)節(jié)中，惡性肺結(jié)節(jié)占5%～69%[2,3]，如何判斷其良惡性非常重要。如能早期判斷惡性結(jié)節(jié)，及時(shí)手術(shù)，可明顯提高肺癌的生存率，而診斷為良性結(jié)節(jié)，則避免了侵入性治療。但由于肺小結(jié)節(jié)很小，影像學(xué)表現(xiàn)往往不典型，對(duì)其性質(zhì)的判斷仍然是臨床公認(rèn)的難題。以往對(duì)肺小結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷常與臨床醫(yī)生和放射科醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、理論水平等因素密切相關(guān)，這種判斷具有一定的主觀性、片面性和不確定性。目前針對(duì)肺結(jié)節(jié)診治有許多指南，但對(duì)≤2 cm，尤其是<1 cm的肺結(jié)節(jié)，往往仍難以進(jìn)行精確評(píng)估[4～6]，常建議胸外科、腫瘤內(nèi)科、呼吸科、影像學(xué)科等多學(xué)科會(huì)診，決定下一步診治。因此，對(duì)這類肺小結(jié)節(jié)建立惡性概率預(yù)測(cè)臨床模型有利于早期診斷、早期治療，提高肺癌的早期診斷水平。

表2 肺小結(jié)節(jié)良性病變與惡性病變影像學(xué)資料比較(例)

表3 惡性肺小結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)因子的Logistic多因素回歸分析

對(duì)我院經(jīng)過手術(shù)治療的245例患者進(jìn)行分析，對(duì)其臨床資料與術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)性別為女性在肺小結(jié)節(jié)良惡性病變中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而年齡、咳嗽、咳血、胸痛、吸煙史、腫瘤史等因素比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明女性患者肺癌發(fā)病率較高；同時(shí)發(fā)現(xiàn)血管征、邊緣是否光滑、毛刺、胸膜牽拉、分葉、肺結(jié)節(jié)最大徑在肺小結(jié)節(jié)良惡性病變中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最終以Logistic多因素回歸分析結(jié)果為依據(jù)，建立了肺小結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)模型。

目前有多種臨床肺惡性結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)模型，其中以梅奧臨床人員研發(fā)的模型應(yīng)用最為廣泛[7]，其模型包含6種肺惡性腫瘤獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其模型公式為：X=-6.827 2+(0.039 1×年齡)+(0.791 7×吸煙史)+(1.338 8×惡性腫瘤史)+(0.127 4×直徑)+(1.040 7×毛刺)+(0.783 8×上葉)。但梅奧模型入組病例12%的患者無明確病理診斷(隨訪2年無明顯變化判斷為良性)，入組病例為1984～1986年病例，隨著影像學(xué)的發(fā)展及疾病類型變化，該模型不一定適用于目前狀況。其次，還有VA模型預(yù)測(cè)[8]，VA模型為X=-8.404+(2.061×吸煙史)+(0.779×年齡/10)+(0.112×直徑)-(0.567×戒煙年數(shù)/10)，此模型與梅奧模型有相似之處，大部分良性病例為隨訪2年無明顯變化，而缺乏病理診斷支持。國內(nèi)也有類似研究，如李運(yùn)等[9]學(xué)者的數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型，將年齡、肺結(jié)節(jié)直徑、毛刺、鈣化、肺結(jié)節(jié)邊界以及腫瘤家族史作為重要的預(yù)測(cè)因素。陳婧等[10]建立數(shù)學(xué)模型，將年齡、性別、短毛刺、長(zhǎng)毛刺、分葉、鈣化、肺結(jié)節(jié)邊界作為重要的預(yù)測(cè)因素。喻微等[11]的診斷模型將混雜磨玻璃結(jié)節(jié)、實(shí)性結(jié)節(jié)、邊界清楚、分葉、毛刺征、胸膜牽拉征作為重要的預(yù)測(cè)因素。以上所有預(yù)測(cè)模型中，其肺結(jié)節(jié)均≤3 cm，而本預(yù)測(cè)模型肺結(jié)節(jié)≤2 cm，均為手術(shù)病例，有明確病理診斷，本研究模型顯示性別、肺小結(jié)節(jié)最大徑、分葉、毛刺、胸膜牽拉、血管征、邊界是否光滑為重要的預(yù)測(cè)因素。本組中年齡因素和鈣化因素沒有進(jìn)入重要的預(yù)測(cè)因素中，這主要是因?yàn)楸窘M手術(shù)患者年齡均為肺癌高發(fā)年齡段，單因素分析中其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而鈣化結(jié)節(jié)一般考慮良性，均未進(jìn)行手術(shù)治療。性別進(jìn)入重要預(yù)測(cè)因素，與陳婧等模型相似，主要是由于近幾年手術(shù)的肺癌患者以肺腺癌為主，腺癌在女性患者中發(fā)病率高[12]。影像學(xué)資料統(tǒng)計(jì)顯示血管征是獨(dú)立的惡性結(jié)節(jié)危險(xiǎn)因素之一，其風(fēng)險(xiǎn)比為7.305 6。有研究資料顯示，血管征可作為術(shù)前鑒別肺結(jié)節(jié)為浸潤(rùn)前病變與浸潤(rùn)性腺癌的重要依據(jù)之一[13]，此研究結(jié)果與本組資料結(jié)果相似。本模型ROC曲線驗(yàn)證顯示，敏感性為95.79%，陽性預(yù)測(cè)值為81.44%，陰性預(yù)測(cè)值為86.27%，總體預(yù)測(cè)值為82.45%，均提示能較好的預(yù)測(cè)肺小結(jié)節(jié)惡性概率。

綜上所述，初步評(píng)估≤2 cm肺小結(jié)節(jié)良惡性是臨床醫(yī)生必不可少的環(huán)節(jié)，建立肺小結(jié)節(jié)惡性概率估算模型對(duì)于肺癌二級(jí)預(yù)防具有廣泛的現(xiàn)實(shí)意義。盡管建立的肺小結(jié)節(jié)惡性概率估算模型，為肺小結(jié)節(jié)診斷提供了客觀依據(jù)，但它只是臨床診治過程中的一種工具，不能代替病理診斷，開展大樣本多中心前瞻性研究可以進(jìn)一步完善肺小結(jié)節(jié)惡性概率估算模型，能更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床診治。