康艾注射液聯(lián)合化療治療胃癌療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張 立，蘇克仁

(山東省單縣中心醫(yī)院/濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬湖西醫(yī)院藥劑科，山東 單縣 274300)

胃癌為我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是死亡率較高的惡性腫瘤之一，多發(fā)于中老年人群，由于早期沒(méi)有明顯癥狀，多數(shù)患者一經(jīng)診斷就屬于晚期。胃癌的主要治療方法為手術(shù)治療、化療?；煹牟涣及l(fā)應(yīng)較多，預(yù)后不夠理想。在我國(guó)，中成藥用于腫瘤的輔助治療已經(jīng)非常普遍，關(guān)于中成藥聯(lián)合化療治療惡性腫瘤的報(bào)道也較多，但系統(tǒng)性評(píng)價(jià)較少。本研究從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，基于文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)康艾注射液治療胃癌的有效性與安全性，以期為康艾注射液聯(lián)合化療治療胃癌提供更全面的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于康艾注射液聯(lián)合全身化療治療胃癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象：納入研究的受試者經(jīng)病理組織檢查確診為胃癌。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組患者給予全身化療+康艾注射液方案，對(duì)照組患者單純給予全身化療方案。全身化療方案單藥化療或聯(lián)合化療均可，觀察組與對(duì)照組患者全身化療方案一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)及安全性指標(biāo)：(1)臨床療效。根據(jù)世界衛(wèi)生組織相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定臨床療效，臨床治療有效率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)生活質(zhì)量改善情況。Karnofsky評(píng)分(KPS評(píng)分)增加>10分者視為生活質(zhì)量改善。(3)安全性指標(biāo)。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、乏力、發(fā)熱及心律失常等。

1.1.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報(bào)告；質(zhì)量差的報(bào)告；未進(jìn)行隨機(jī)分組的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“康艾”“康艾注射液”“胃癌”及其英文“Kang Ai”“Kang Ai injection”“Gastric Cancer”為檢索詞，以不同形式合并檢索Pubmed、EMBase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為2005—2015年。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)，如遇分歧，通過(guò)討論或征求第三者意見(jiàn)決定。若資料不詳，則嘗試聯(lián)系作者予以補(bǔ)充。根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.1提供的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體內(nèi)容包括隨機(jī)序列生成(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、所有研究參與者和人員采用盲法(執(zhí)行偏倚)、結(jié)果評(píng)估的盲法(觀察偏倚)、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)、選擇性報(bào)告(報(bào)告偏倚)、其他偏倚等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)沒(méi)有無(wú)異質(zhì)性(P>0.05)的研究采用固定效應(yīng)模型分析，對(duì)有異質(zhì)性(P≤0.05)的研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分類變量采用比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示；連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)差(MD)及其95%CI進(jìn)行效應(yīng)量合并分析。必要時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定性分析和發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本特征

初檢出文獻(xiàn)31篇，因研究目的、對(duì)象與本評(píng)價(jià)不符排除12篇后，剩余文獻(xiàn)19篇；進(jìn)一步閱讀全文，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，最終納入16篇文獻(xiàn)[1-16]，共1 247例患者，涉及的化療方案有DC(多西他賽+卡鉑)、FLO(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)、FOLFOX4(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)、FP(氟尿嘧啶+順鉑)、DCF(多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶)、ECF(表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶)、TX(紫杉醇+卡培他濱)、XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic information of involved literature

注：①臨床治療有效率；②KPS評(píng)分；③白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低；④胃腸道反應(yīng)；⑤肝損傷；⑥腎損傷

Note：①clinical effective rate；②KPS score；③white blood cell count reduction；④gastrointestinal reaction；⑤liver injury；⑥r(nóng)enal injury

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

16篇文獻(xiàn)中，4篇[3，9，13-14]報(bào)告了隨機(jī)方法，4篇[5，11-12，16]未注明是否隨機(jī)，8篇[1，2，4，6-8，10，15]稱采用了“隨機(jī)分組”但未詳細(xì)描述隨機(jī)方法；所有文獻(xiàn)均未說(shuō)明是否采用分配隱藏、是否實(shí)施盲法。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床治療有效率：12篇文獻(xiàn)[3，5-15]報(bào)告了臨床治療有效率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.22，I2=22%)，采用二分類變量模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者臨床治療有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(OR=2.06，95%CI=1.58～2.69，Z=5.34，P<0.000 01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明康艾注射液聯(lián)合化療治療胃癌的療效明顯優(yōu)于單純化療，見(jiàn)圖1。

2.3.2 KPS評(píng)分改善情況：11篇文獻(xiàn)[1，3-5，7，10，12-16]報(bào)告了KPS評(píng)分改善情況，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)，采用二分類變量模型分析進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者KPS評(píng)分改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(OR=3.32，95%CI=2.52～4.38，Z=8.48，P<0.000 01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明康艾注射液聯(lián)合化療治療胃癌在KPS評(píng)分改善情況方面的作用明顯優(yōu)于單純化療，見(jiàn)圖2。

圖1 兩組患者臨床治療有效率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis on comparison of clinical effective rates between two groups

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況：所納入研究報(bào)告了多種藥品不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白水平降低、惡心嘔吐、肝損傷、腎損傷、靜脈炎、乏力、脫發(fā)及肌肉關(guān)節(jié)痛等，其中主要集中于白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、胃腸道反應(yīng)、肝損傷和腎損傷。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低發(fā)生率(OR=0.25，95%CI=0.16～0.38，Z=6.39，P<0.000 01)、惡心嘔吐發(fā)生率(OR=0.73，95%CI=0.65～0.83，Z=4.98，P<0.000 01)及肝損傷發(fā)生率(OR=0.46，95%CI=0.28～0.76，Z=3.04，P=0.002)明顯低于對(duì)照組；兩組患者腎損傷發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.53，95%CI=0.22～1.26，Z=1.44，P=0.15)，見(jiàn)圖3—6。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以臨床治療有效率繪制倒漏斗圖，由圖可見(jiàn)，存在一定的不對(duì)稱性，提示存在發(fā)表偏倚的可能性大，見(jiàn)圖7。

圖2 兩組患者KPS評(píng)分改善情況比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis on comparison of improvements of KPS scores between two groups

圖3 兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of white blood cell count reduction between two groups

圖4 兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of nausea and vomiting between two groups

圖5 兩組患者肝損傷發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of liver injury between two groups

圖6 兩組患者腎損傷發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of renal injury between two groups

圖7 發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig 7 Funnel plot of publication bias

3 討論

胃癌為威脅人類健康的最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，采用藥物治療胃癌一直是研究的熱點(diǎn)。在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療胃癌，是我國(guó)對(duì)于胃癌治療探索的一項(xiàng)重要貢獻(xiàn)。康艾注射液的主要成分為黃芪、人參和苦參素，主要用于原發(fā)性肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、惡性淋巴瘤及婦科惡性腫瘤等?？蛋⑸湟旱乃幚碜饔弥饕憩F(xiàn)為：(1)直接殺死惡性腫瘤細(xì)胞；(2)切斷惡性腫瘤細(xì)胞DNA分子鏈，抑制惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而控制和穩(wěn)定病情；(3)提高人體抵抗惡性腫瘤細(xì)胞侵蝕的能力等[17]。本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用康艾注射液能顯著提高胃癌患者的化療有效率，顯著改善患者的生活質(zhì)量，顯著降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐)及肝損傷的發(fā)生率。但是，本研究納入的部分文獻(xiàn)未報(bào)道隨機(jī)方法，文獻(xiàn)中均未說(shuō)明是否采用分配隱藏、是否實(shí)施盲法，且納入樣本量較少，可能導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定。

綜上所述，基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，康艾注射液聯(lián)合化療治療胃癌，能提高化療有效率，提高患者的生活質(zhì)量，降低部分不良反應(yīng)發(fā)生率，但仍需更多大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。