嗎替麥考酚酯聯(lián)合小劑量醋酸潑尼松治療膜性腎病的療效觀察

馮敬芳，王雯瑾

(襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院/湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，湖北 襄陽(yáng) 441000)

膜性腎病的病因、發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。患者表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥及高度水腫[1-3]。膜性腎病的病理表現(xiàn)以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下彌漫的免疫復(fù)合物沉著伴基底膜彌漫增厚為特點(diǎn)，是成人腎病綜合征的主要病因。糖皮質(zhì)激素是目前臨床治療膜性腎病的常用藥物。嗎替麥考酚酯具有強(qiáng)大的抑制淋巴細(xì)胞增殖的作用，能夠降低T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力，使其不能穿過(guò)內(nèi)皮而到達(dá)炎癥局部，具有抑制炎癥的作用[4-5]。本研究探討了嗎替麥考酚酯聯(lián)合小劑量醋酸潑尼松治療膜性腎病的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2016年1月至2016年10月襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的原發(fā)性膜性腎病患者86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尿蛋白>3.5 g/d，血漿蛋白<30 g/L，出現(xiàn)水腫，血脂升高；B超引導(dǎo)下行腎活檢，病理診斷為膜性腎??；對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性腎病綜合征者；對(duì)所用藥物有禁忌證者；肝腎功能異常者；不同意參加本研究者。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組43例。觀察組患者中，男性27例，女性16例；平均年齡(29.1±4.7)歲；平均體質(zhì)量(68.6±15.1) kg；平均收縮壓(135.1±11.4) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，平均舒張壓(86.1±6.6) mm Hg；平均空腹血糖(5.2±1.3) mmol/L，平均血清總膽固醇(8.5±2.0) mmol/L，平均三酰甘油(2.5±0.4) mmol/L。對(duì)照組患者中，男性25例，女性18例；平均年齡(28.6±4.0)歲；平均體質(zhì)量(69.3±16.6) kg；平均收縮壓(134.3±12.5) mm Hg，平均舒張壓(85.8±5.1) mm Hg；平均空腹血糖(5.1±1.1) mmol/L，平均血清總膽固醇(8.7±2.2) mmol/L，平均三酰甘油(2.6±0.5) mmol/L。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組患者口服足量醋酸潑尼松片(規(guī)格：5 mg)，1日1.0 mg/kg，最大劑量≤1日60 mg，清晨頓服；有效者每3周減少1/10的劑量，直至1日20 mg，隔日頓服，維持治療12個(gè)月。觀察組患者口服嗎替麥考酚酯分散片(規(guī)格：0.25 g)，1日1.0 g，分2次服用，3個(gè)月后逐漸減量至1日0.75 g，6個(gè)月后逐漸減量至1日0.50 g，維持治療6～24個(gè)月；醋酸潑尼松片(規(guī)格同上)1日0.5 mg/kg，3個(gè)月后逐漸減量，每3周減少1/10的劑量，直至1日0.2 mg/kg維持治療，維持治療時(shí)間同嗎替麥考酚酯。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療12、24周后的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者治療前后的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、空腹血糖、血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

治療12、24周后評(píng)定臨床療效。完全緩解：尿蛋白轉(zhuǎn)陰且24 h尿蛋白定量<0.5 g/d，血清白蛋白正常，尿沉渣鏡檢正常，腎功能正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量0.5～3.0 g/d，或尿蛋白水平降低<50%，血清白蛋白30～35 g/L，血肌酐水平降低<50%；無(wú)效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，或腎功能惡化?？傆行?(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療12、24周后，觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.443，4.692，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)水平比較

治療12、24周后，觀察組患者24 h尿蛋白定量明顯低于對(duì)照組，血清白蛋白水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者空腹血糖、SCr、BUN、AST及ALT水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of various indices between two groups before and after treatment

注：與觀察組比較，△P<0.05

Note: vs. observation group,△P<0.05

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

3 討論

膜性腎病是針對(duì)正常腎小球上皮細(xì)胞膜上的抗原成分而產(chǎn)生的自體抗體介導(dǎo)的腎小球損害，病變過(guò)程中，激活的細(xì)胞因子導(dǎo)致腎小球基底膜細(xì)胞外基質(zhì)成分改變，引起基底膜增厚，病變進(jìn)一步發(fā)展。膜性腎病是緩慢發(fā)展的相對(duì)良性的疾病，糖皮質(zhì)激素是臨床上治療該病的常用藥物。糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)廣泛，主要用于抗炎、抗毒、抗過(guò)敏、抗休克和免疫抑制[6-7]；其免疫抑制作用包括細(xì)胞免疫與體液免疫，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB活性，減少炎性因子的生成[8]。正確、合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，能夠提高療效，減少不良反應(yīng)。本研究中應(yīng)用的醋酸潑尼松是中效糖皮質(zhì)激素，其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用相對(duì)較弱，長(zhǎng)期服用效果穩(wěn)定。糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)主要是升高血糖，加速蛋白質(zhì)分解代謝，長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致嚴(yán)重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松癥、傷口愈合慢、易并發(fā)感染、皮膚變薄及影響兒童生長(zhǎng)等，會(huì)導(dǎo)致脂肪的重新分布、向心性肥胖，增加體內(nèi)總脂肪量。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

嗎替麥考酚酯是從青霉菌中分離出的，最早用于抗腫瘤治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其是低毒的免疫抑制劑，可用于治療自身免疫性疾病。該藥經(jīng)口服后，迅速吸收并代謝為活性成分考麥酚酸(MPA)，其主要在肝臟代謝，通過(guò)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝為無(wú)藥理活性的MPA的酚化葡萄糖苷糖。嗎麥替考酚酯的作用機(jī)制具有高特異性，能夠干擾DNA，抑制淋巴細(xì)胞的增殖[9-10]，能高特異性抑制T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞，可高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性且可逆性地抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑中的一種限速酶次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)，可選擇性作用于增殖性T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞[11]。同時(shí)，麥考酚酸酯對(duì)IMPDH Ⅱ型異構(gòu)體酶的親和力為Ⅰ型異構(gòu)酶的5倍，而Ⅱ型異構(gòu)酶主要在活化的淋巴細(xì)胞內(nèi)表達(dá)和上調(diào)，其他細(xì)胞內(nèi)主要表達(dá)IMPDH Ⅰ型異構(gòu)酶，因此，該藥對(duì)活化的淋巴細(xì)胞有較高的特異性[9]。另外，該藥還有抑制黏附分子活性的作用，可減少淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞在移植物排斥過(guò)程中的聚集，還有抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，但一般認(rèn)為與抑制嘌呤合成作用無(wú)關(guān)[12]。與其他免疫抑制劑相比，嗎替麥考酚酯對(duì)肝臟、腎臟及骨髓的毒性均較低，用藥相對(duì)安全[13]，引發(fā)感染的概率也小，無(wú)高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等副作用，誘發(fā)腫瘤的概率也明顯較小。本研究中，治療12、24周后，觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12、24周后，觀察組患者24 h尿蛋白定量明顯低于對(duì)照組，血清白蛋白水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可能與嗎替麥考酚酯本身肝腎毒性小，且聯(lián)合用藥后醋酸潑尼松的劑量明顯減少有關(guān)。

綜上所述，嗎替麥考酚酯聯(lián)合小劑量醋酸潑尼松治療膜性腎病的療效較好，且不良反應(yīng)少。