維生素A棕櫚酸酯與溴芬酸鈉對長期應用曲伏前列素控制眼壓患者抗眼表損傷的效果比較Δ

張英杰，張慧芝，王 娟，汪夢園，李珊珊

(1.鄭州市第二人民醫(yī)院藥務科，河南 鄭州 450006； 2.鄭州市第二人民醫(yī)院眼科，河南 鄭州 450006)

長期應用曲伏前列素滴眼液的患者面臨2個副作用：(1)結(jié)膜充血及可能發(fā)生炎癥反應；(2)角結(jié)膜、淚膜及瞼板腺受損所致的眼表刺激癥狀。目前，長期應用曲伏前列素滴眼液導致的燒灼感、異物感、癢及流淚等不同程度的眼表刺激癥狀已受到廣泛關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)，上述眼表刺激癥狀伴隨角膜上皮細胞密度異常，基質(zhì)細胞激活態(tài)增加，上皮下神經(jīng)數(shù)目減少，結(jié)膜上皮細胞規(guī)則度及杯狀細胞密度顯著下降，淚膜破裂時間、淚液分泌量減少及淚液滲透壓升高等[1-2]；可能與曲伏前列素本身所引起的眼表炎癥反應有關(guān)，也可能由曲伏前列素滴眼液中所含的防腐劑苯扎氯銨導致[3]。維生素A是人體必需的微量元素，對于維持角膜和結(jié)膜上皮正常新陳代謝、逆轉(zhuǎn)角膜上皮鱗狀化生、保護結(jié)膜杯狀細胞和促進創(chuàng)傷后角膜上皮的愈合有重要作用[4]。非甾體抗炎藥具有強大的抗炎作用且無引發(fā)高眼壓的隱患，在眼科臨床上應用日益廣泛；有研究結(jié)果表明，溴芬酸鈉水合物滴眼液可有效減輕眼表炎癥反應，而且在眼壓安全性方面更為穩(wěn)定。本研究比較了維生素A棕櫚酸酯與溴芬酸鈉對長期應用曲伏前列素控制眼壓患者抗眼表損傷的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年5月至2017年10月鄭州市第二人民醫(yī)院青光眼門診收治的長期應用曲伏前列素控制眼壓的患者153例208眼，按隨機數(shù)字表法分為對照組(51例71眼)、觀察1組(51例68眼)和觀察2組(51例69眼)。納入標準：應用曲伏前列素控制眼壓至少3個月；基礎(chǔ)眼壓≤30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；無眼部手術(shù)史、外傷史，無角膜接觸鏡史；未服用非甾體抗炎藥或維生素A者。排除代謝性疾病、自身免疫性疾病等系統(tǒng)性疾病者；常規(guī)眼科檢查排除其他眼部疾病，如眼瞼缺損、角膜病變、眼部有活動性感染和(或)炎性病變者。剔除標準：依病情需聯(lián)合用藥或更換藥物種類者；研究過程中患上急性結(jié)膜炎、角膜炎等眼部疾病者。對照組患者中，男性27例，女性24例；平均年齡(45.5±16.3)歲；平均眼壓(25.33±1.58) mm Hg。觀察1組患者中，男性28例，女性23例；平均年齡(42.3±17.8)歲；平均眼壓(24.86±1.71) mm Hg。觀察2組患者中，男性26例，女性25例；平均年齡(46.1±15.7)歲；平均眼壓(25.67±1.76) mm Hg。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組患者僅給予曲伏前列素滴眼液(規(guī)格：2.5 ml∶0.1 mg)，每晚1次；觀察1組在對照組的基礎(chǔ)上加用維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠(規(guī)格：5 g∶5 000 IU)，1日4次；觀察2組在對照組的基礎(chǔ)上加用溴芬酸鈉水合物滴眼液(規(guī)格：5 ml∶0.10%)，1日2次；滴眼液均滴入結(jié)膜囊內(nèi)，1次1滴。三組患者均連續(xù)滴眼30 d，2種藥物每次滴眼時間間隔>10 min。

1.3 觀察指標

于治療前后分別進行淚膜破裂時間(break-up time，BUT)、淚液分泌試驗(schirmer I test，SIt)、角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining，CFS)和瞼板腺形態(tài)及功能評價，比較三組患者的區(qū)別[5]。(1)BUT：在患者結(jié)膜囊內(nèi)注入1滴1%熒光素鈉溶液，囑患者閉眼，記錄熒光素鈉試紙染色后干燥斑形成的時間，連續(xù)3次測試取均值；≤10 s判定為異常；此項檢查在同一暗室內(nèi)進行，暗室內(nèi)保持安靜無風、恒溫恒濕的條件。(2)SIt：在無表面麻醉條件下將淚液分泌試紙置入下結(jié)膜囊內(nèi)，患者輕輕閉眼5 min后取出濾紙測量淚液的浸濕長度，≤10 mm為異常。(3)CFS：不染色，計0分；染色占角膜面積<1/3，計1分；染色占角膜面積在1/3～2/3之間，計2分；染色占角膜面積>2/3，計3分。(4)瞼板腺形態(tài)評分：將眼瞼外翻，用手電筒從結(jié)膜面向皮膚面透照，觀察瞼板腺缺失情況。瞼板腺走行正常為0級；瞼板腺中斷或缺失按照累及范圍分為3級：累及范圍<1/3為1級，累及范圍在1/3～2/3之間為2級，累及范圍>2/3為3級，將對應級別量化為相應分值。(5)瞼板腺功能評價：擠壓上瞼，根據(jù)以下標準進行評分，0分為脂質(zhì)清亮；1分為輕壓后有渾濁脂質(zhì)；2分為稍用力擠壓后有渾濁脂質(zhì)；3分為大力擠壓仍沒有脂質(zhì)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者SIt結(jié)果和BUT水平比較

治療30 d后，觀察1組患者BUT、SIt結(jié)果明顯優(yōu)于對照組和觀察2組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者治療前后SIt結(jié)果和BUT水平比較Tab 1 Comparison of SIt result and BUT level among three groups before and after treatment

2.2 三組患者治療前后CFS評分比較

治療30 d后，觀察組患者CFS評分均較治療前明顯降低，且觀察1組患者CFS評分明顯優(yōu)于對照組和觀察2組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者治療前后CFS評分比較分)Tab 2 Comparison of CFS scores among three groups before and after treatment points)

2.3 三組患者治療前后瞼板腺形態(tài)及功能評分比較

治療30 d后，觀察2組患者的瞼板腺形態(tài)及功能評分明顯優(yōu)于對照組和觀察1組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

3 討論

藥物治療是青光眼的重要治療方法之一，且青光眼是終身疾病，需要長期應用局部抗青光眼藥。大量研究結(jié)果證實，長期應用抗青光眼藥會造成眼表損傷[6-8]?？骨喙庋鬯帉ρ郾淼膿p傷包括防腐劑和藥物本身對眼表的影響。本研究使用的曲伏前列素滴眼液中添加的防腐劑成分為0.01%氯化苯甲烴胺(BAC)，BAC會破壞淚膜的脂質(zhì)層，導致淚膜穩(wěn)定性下降、淚液蒸發(fā)過強，縮短患者的淚膜破裂時間[9]。同時，BAC還會導致患者結(jié)膜中杯狀細胞減少，引起基礎(chǔ)淚液分泌減少[10]。

表3 三組患者治療前后瞼板腺形態(tài)及功能評分比較分)Tab 3 Comparison of morphology and function of meibomian glands among three groups before and after

眼表的淚膜結(jié)構(gòu)具有保護結(jié)膜和角膜功能，曲伏前列素滴眼劑本身的毒性及其含有的防腐劑的毒性可破壞淚膜的完整性，損傷結(jié)膜和角膜細胞[11]。當出現(xiàn)干眼癥狀時，患者的眼表為炎癥狀態(tài)，環(huán)氧酶通過催化花生四烯酸向前列腺素E2轉(zhuǎn)化，而前列腺素E2是瞼板腺功能障礙的重要影響因素[12]。溴芬酸鈉水合物滴眼液是眼科常用的非甾體抗炎藥，可抑制環(huán)氧酶的活性，其抗炎鎮(zhèn)痛強度是雙氯芬酸的3.7倍[13-14]。另外，溴芬酸鈉的組織穿透力強于普拉洛芬，眼表有效濃度較高[15]。維生素A棕櫚酸酯眼用凝膠是國產(chǎn)唯一含有維生素A的第5代人工淚液，聚羧乙烯為該藥的基質(zhì)。研究結(jié)果表明，含有聚羧乙烯的滴眼凝膠的角膜接觸時間長于普通人工淚液數(shù)倍。另外，維生素A有促進淚腺細胞及杯狀細胞的分泌，防止上皮細胞角化的作用。

本研究結(jié)果顯示，治療30 d后，觀察1組患者BUT、SIt結(jié)果和CFS評分明顯優(yōu)于對照組和觀察2組，表明維生素A棕櫚酸酯凝膠可以更好地保護角膜上皮進而改善淚腺的功能。而觀察2組患者的瞼板腺形態(tài)及功能評分明顯優(yōu)于對照組和觀察1組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),與非甾體抗炎藥對環(huán)氧酶的抑制作用，進而抑制了前列腺素E2的生成有關(guān)。

綜上所述，維生素A棕櫚酸酯與溴芬酸鈉均可改善長期應用曲伏前列素控制眼壓患者的眼表損傷，其中維生素A棕櫚酸酯對淚腺細胞和角膜細胞的修復作用較好，溴芬酸鈉在改善瞼板腺形態(tài)及功能方面優(yōu)勢更為明顯。但本研究僅在一定的人群范圍內(nèi)證實了維生素A棕櫚酸酯和溴芬酸鈉的眼表保護作用，研究的范圍小、時間短，仍需要大樣本、長時間的多中心臨床觀察進一步證實。