經(jīng)典黑膏藥劑型的 “方藥-效用”特征

朱 婷， 李英鵬， 呂邵娃， 李永吉?

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江哈爾濱150040；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津300193）

黑膏藥是以植物油經(jīng)高溫炸取中草藥成分后加入紅丹熬制成黑褐色硬膏，攤涂于裱褙材料上，貼敷于皮膚的外用制劑，《理瀹駢文》認(rèn)為其 “膏主通治，統(tǒng)六經(jīng)”“膏包百病”等，兼有內(nèi)治和外治的功效，尤其在促 “腠理開闔”和 “活血通絡(luò)”方面?zhèn)涫軞v代醫(yī)家推崇。黑膏藥處方龐大，一方常用幾十味甚至上百味藥材，但其 “雜中有序、序中有理”大致可分為三部分：方一為基質(zhì)方，由植物油和紅丹組成；方二為基礎(chǔ)方，由姜、蔥、韭、蒜、薤、槐、柳、桃等辛溫?zé)犷愃幬锝M成；方三為主治方，遣藥組方依據(jù)辨證立法而定。本文就 《理瀹駢文》中記載黑膏藥的方藥組成、功效特點(diǎn)進(jìn)行整理分析，旨在為解析這一經(jīng)典劑型的作用機(jī)制提供參考。

1 黑膏藥基質(zhì)方特點(diǎn)

基質(zhì)方是指黑膏藥處方中的植物油和紅丹，兩者在煉制過程中發(fā)生一系列復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，主要包括聚合、氧化、皂化、加成4個(gè)過程， “煉油下丹，熬制成膏”是黑膏藥成型的關(guān)鍵步驟。在煉油階段，一方面植物油中的亞油酸酯受熱后部分異構(gòu)化，并與余下的原型亞油酸酯發(fā)生聚合反應(yīng)，生成具有支鏈的六元碳環(huán)結(jié)構(gòu)而增加稠度；另一方面當(dāng)油溫升高時(shí)，甘油二酸酯發(fā)生分子間羥基脫水縮合反應(yīng)，飽和脂肪油脂增多，分子量顯著增大，分子間內(nèi)聚力增強(qiáng)，從而向親脂性靠攏，黏度隨之增加，另外游離的甘油脫水形成丙烯醛，然后又與亞油酸酯加成形成環(huán)狀化合物，繼續(xù)增稠。在 “下丹”階段，油脂在金屬氧化物的作用下進(jìn)一步發(fā)生氧化、皂化、加成反應(yīng)［1］，該階段提供了皂基的鉛離子，是成膏關(guān)鍵步驟，同時(shí)也是黑膏藥廣受詬病的主要原因。堿金屬 （鋇、鈣、鎂、鍶）與堿土金屬 （鋰、鈉、鉀、銫）均能與油脂反應(yīng)生成相應(yīng)金屬皂［2］，周德和等［3］曾用氧化鋅替代紅丹下丹，得到在30～37℃時(shí)可軟化的基質(zhì)，避免了鉛的大量吸收。但 《潤(rùn)滑脂的制造和應(yīng)用》［2］中指出，鉛基皂耐熱，與水接觸時(shí)會(huì)成乳化狀態(tài)，而鋅基皂具有抗水性，故在黑膏藥起效機(jī)制尚未明晰之前應(yīng)避免貿(mào)然更改處方。

傳統(tǒng)黑膏藥基質(zhì)烏黑發(fā)亮，油潤(rùn)細(xì)膩，老嫩適度，貯藏狀態(tài)下因其質(zhì)地堅(jiān)硬、滲透性差而對(duì)內(nèi)部藥物起到隔離保護(hù)的作用，而使用前微熱烘烤又可釋放藥物，具有緩釋作用［4］，性能獨(dú)特且優(yōu)良。基質(zhì)可單獨(dú)使用，也可配入具有解毒、活血、止痛等作用的藥物來制成不同功效的黑膏藥，如 《備急千金要方》中記載的烏麻膏，僅用麻油與紅丹熬制而成，可治療瘡癰癤腫，有止痛生肌作用。

2 黑膏藥基礎(chǔ)方特點(diǎn)

基礎(chǔ)方是指黑膏藥處方中常配伍出現(xiàn)的一類活血化瘀、芳香走竄的藥味，用以 “率領(lǐng)群藥、開結(jié)行滯，直達(dá)其所”。它往往獨(dú)立于膏藥施治之外，保持相對(duì)固定的方藥組成，通常有干姜、鳳仙、蔥白、菖蒲等辛溫?zé)犷愃幬铩巧邢戎赋觯?“開竅有香 （冰片、麝香、沉香、檀香、菖蒲之類），破結(jié)有辛 （胡椒、白芥、干姜、官桂之類），發(fā)散用姜、蔥、韭、蒜，熱用椒、茴等，皆膏內(nèi)應(yīng)有之藥”。

根據(jù) 《理瀹駢文》中記載完整處方、工藝、功效、用法的黑膏藥方劑，按基礎(chǔ)方藥物組成和各味藥的出現(xiàn)頻次，以藥名 （出現(xiàn)概率）的形式表示，依次為生姜 （100%）、桑枝 （100%）、 鳳仙 （100%）、 蔥白 （86%）、 菖蒲（82%）、槐枝 （82%）、柳枝 （82%）、韭白 （64%）、大蒜頭 （64%）、 白芥子 （55%）、 艾 （50%）、 川椒（45%）、烏梅 （45%）、干姜 （36%）、桃枝 （36%）、胡椒 （36%）、 菊花 （36%）、 薤白 （32%）、 益母草（32%）、 側(cè)柏葉 （27%）、 蒼耳草 （27%）、 萊菔子（27%）、棗 （27%）、竹葉 （23%）、炮姜 （18%）、地?。?8%）、花椒 （18%）、竹茹 （18%）、佛手 （14%）、茴香 （14%）、木瓜 （14%）、 冬青 （14%）、枸杞 （9%）、桑枇杷葉 （9%）、薄荷 （9%）、榆 （9%）、百合 （9%）、韭蒜頭 （5%），共38味?；A(chǔ)方藥物類別、性味、歸經(jīng)情況見表 1～2。

表1 基礎(chǔ)方藥物類別使用頻數(shù)

表2 基礎(chǔ)方藥物性味、歸經(jīng)

由表1可知，基礎(chǔ)方中解表藥、止血藥、溫里藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥所占比例較大，表明該藥組以發(fā)汗解表、溫經(jīng)止血、溫里祛寒為主，兼有活血化瘀、祛風(fēng)濕等治療法則。由表2可知，在38味藥物中辛、苦味所占比例最大，其次是甘味，辛能散能行，苦能燥濕，甘能補(bǔ)益；性以溫平居多，辛溫藥11味，可散寒、行氣、活血，而苦溫藥6味，可去寒濕，配伍后可奏行氣活血、散寒除濕之功效。機(jī)體各臟器協(xié)同配合，整合調(diào)節(jié)，藥物歸經(jīng)涉及全身臟腑，體現(xiàn)了方藥整體效應(yīng)。

隋峰［5］發(fā)現(xiàn)，中藥辛溫藥性的客觀屬性和分子基礎(chǔ)與瞬變感受器電位離子通道 （TRP）存在規(guī)律性聯(lián)系，該通道蛋白在許多生物過程中起作用，感知內(nèi)外環(huán)境溫度變化和傷害性刺激是其最重要的生理功能之一［6］。大量研究表明， 辣椒堿［7］、 胡椒堿［8-9］、 姜黃素［9］、 姜烯醇［9］等具有辛辣屬性的化合物是TPRV1敏感刺激的激動(dòng)劑，而樟腦［10］通過異源表達(dá)也可以激活TRPV1；芥末油、肉桂、大蒜、姜中的辛辣化合物［11］和牛至中的香芹酚［12］，肉桂油中的肉桂醛和肉桂醇，冬青油、丁香油中的芳香化合物［13］，高良姜中的乙酰氧基醋酸乙酯［9］等是TRPA1受體激動(dòng)劑； 薄荷醇［9，14］、 黃芩苷、 大黃素［15］等是 TRPM8 受體激動(dòng)劑，而吳茱萸堿、桂皮醛［13］能下調(diào) TRPM8表達(dá)，對(duì)TRPV1受體是先激活后脫敏；另外還發(fā)現(xiàn)少數(shù)TRPV3受體激動(dòng)劑，如丁香酚、樟腦［10］等。TRP通道蛋白調(diào)節(jié)體溫的生物學(xué)效應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，可能涉及皮膚血管擴(kuò)張的散熱過程及以氧消耗增加為特征的產(chǎn)熱過程，由此推測(cè)，黑膏藥基礎(chǔ)方的作用機(jī)制可能為機(jī)體對(duì)強(qiáng)烈刺激采取的緊急躲避行為 （包括促進(jìn)血管擴(kuò)張、循環(huán)加快、代謝增快）有利于藥物快速轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)使組織胺、緩激肽、5-HT等致痛致炎物迅速清除，癥狀得以改善，從而達(dá)到治療作用。

3 基于痹癥治療的黑膏藥主治方特點(diǎn)

主治方是指在辨證立法的基礎(chǔ)上選擇相應(yīng)藥物配伍組成的藥組，基于 《理瀹駢文》中收載的黑膏藥方劑，以治法功效 （所占比例）表示，依次為散寒 （52.17%）、散熱（34.78%）、 補(bǔ)氣 （5.87%）、 安胎 （4.35%）、 催產(chǎn)（2.83%）。由此可見，黑膏藥以 “發(fā)散”為主要應(yīng)用，又以 “散寒”居多，而治療痹癥是黑膏藥內(nèi)治法中最初、最常見也是療效最顯著的應(yīng)用。

3.1 黑膏藥制劑與內(nèi)服制劑的用藥差異 從方中所用藥味數(shù)量上來講，黑膏藥處方用藥數(shù)目遠(yuǎn)多于內(nèi)服制劑，其大而全面，數(shù)病通治，用藥重活血通絡(luò)，如治療痹癥的黑膏藥處方常需30味左右藥味，而內(nèi)服制劑中所用藥味以3～10味居多。吳尚先對(duì)黑膏藥組方龐大的原因解釋為 “……約以三四十種，以一方為主，如湯之有君藥，參以二方三方，如湯之有臣、佐、使藥”，可理解為湯方中一味藥對(duì)應(yīng)膏方中一類藥。由于外用貼劑透皮藥量有限，為保障方劑效力并使其在小劑量時(shí)仍具有較強(qiáng)藥理作用，常采用相須配伍，吳尚先云：“物以雜而得全，功以協(xié)而成和”，李時(shí)珍亦指出：“相須者，同類不可離也”，將性味、功效相似的藥物配合應(yīng)用，可增強(qiáng)與原單味藥共有或相類似的功效。相須配伍后的綜合效力不是組成各藥物功效強(qiáng)度的簡(jiǎn)單累加，而是表現(xiàn)為協(xié)同作用，大大超過單味藥效力的總和［16］。

從用藥劑量上來講，膏藥處方中每味藥的劑量遠(yuǎn)大于內(nèi)服制劑。膏藥方中每味藥的投藥量約60 g，而以湯劑為代表的內(nèi)服制劑則在10 g左右，前者所含高劑量藥物提供了經(jīng)皮滲透的動(dòng)力，并在局部形成較高的藥物富集，維持恒定的組織藥物高濃度和較強(qiáng)的藥理效應(yīng)。另外，張泉龍［17］給大鼠分別口服 0.3 mg／kg 烏頭堿、 經(jīng)皮 25 mg／kg 烏頭堿后進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)兩者 AUC0～∞分別為（202.07±99.51）、 （161.02±54.22） ng／（mL·h）， 表明高劑量下外用制劑的全血藥物濃度仍較低，制劑中毒性、烈性藥材產(chǎn)生的毒副作用較內(nèi)服制劑也大幅度降低，制劑安全性得以保證。

3.2 基于痹癥治療的黑膏藥制劑用藥特點(diǎn) 在治療痹癥的黑膏藥處方中，高頻次使用的藥味依次為生川烏、羌活、生地、當(dāng)歸、生草烏、白芷、乳香、沒藥、肉桂、穿山甲等，其中解表藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥均占18%左右，補(bǔ)虛藥、清熱藥、溫里藥均占11%左右；湯劑處方中高頻次使用的藥味依次為甘草、當(dāng)歸、防風(fēng)、羌活、麻黃、細(xì)辛、川芎、黃芪、茯苓等，其中補(bǔ)虛藥約占39%，解表藥約占28%，活血化瘀藥約占11%。痹痛核心病機(jī)在于腎虛，所用藥味應(yīng)具有補(bǔ)益強(qiáng)壯、攻邪解毒之效，湯劑方中補(bǔ)虛藥所占比重最大，藥與病合；黑膏藥用藥選擇上解表藥、活血化瘀藥與祛風(fēng)濕藥并重，彰顯其 “腠理開闔、活血通絡(luò)”的基礎(chǔ)治則?；谇拔乃鲋委煴圆〉姆絼?，對(duì)處方中所用藥材性味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見表3。

表3 黑膏藥與內(nèi)服制劑處方用藥在痹病治療中的性味

由表可知，內(nèi)服湯劑、黑膏藥治療痹病的藥味均以辛甘苦為主，藥性以溫平居多，辛能發(fā)散行氣，甘能補(bǔ)益和中，苦能燥濕堅(jiān)陰，溫能溫經(jīng)通絡(luò)，性味配伍后可奏行氣活血、散寒除濕、扶助正氣之功，雖然辛味藥在2種劑型中均為最主要藥味，但黑膏藥中的使用頻率明顯更高。縱觀古今，黑膏藥處方常出現(xiàn)辛藥 （辛涼而解肌，解肌而發(fā)汗）、溫藥 （煎浴可汗）等發(fā)散解表、行氣行血、使血脈流通的藥物，可能是彌補(bǔ)經(jīng)皮吸收通透性差的缺陷。另外，“生、毒、烈、香”藥物在黑膏藥中使用頻率也很高，見表4。

表4 黑膏藥與內(nèi)服制劑在痹病治療中 “生、毒、烈、香”藥物的使用頻率

以附子、南星、半夏、牙皂、大戟等為代表的毒性藥物普遍具有較強(qiáng)的藥物效力，故在等效應(yīng)條件下使用“生、毒、烈、香”藥物的劑量更少，符合經(jīng)皮給藥制劑的設(shè)計(jì)要求。皮膚是一個(gè)很好的屏障，藥物透皮速率一般不高，為達(dá)到臨床治療要求，劑量需求大者經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的面積也要大，但60 cm2是患者可接受的最大面積，故只有劑量小、藥理作用強(qiáng)的藥物才更宜制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。以菖蒲、冰片、麝香、蘇合香等為代表的芳香藥物普遍具有 “開竅、化濁、溫通”的效用，善行十二經(jīng)，能上達(dá)肌膚，內(nèi)入骨髓，具有行經(jīng)通絡(luò)、消腫止痛的功效，而且能引諸藥達(dá)病所，加速傷病痊愈，是黑膏藥處方中不可或缺的一部分。

4 結(jié)語

黑膏藥在歷代醫(yī)家長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，本文查閱相關(guān)名家著作歸納出其五大劑型特點(diǎn)：第一，處方藥味多，藥量大，組方理論獨(dú)特性；第二，高溫?zé)捰?，油丹化合成膏，制備工藝?dú)特性；第三，基質(zhì)可融，摻入細(xì)藥，載藥釋藥獨(dú)特性；第四，穴位貼敷，內(nèi)病外治，臨床應(yīng)用獨(dú)特性；第五，消腫拔毒，祛風(fēng)通絡(luò)，療效發(fā)揮獨(dú)特性。為驗(yàn)證是否由于上述劑型獨(dú)特性產(chǎn)生了黑膏藥優(yōu)于其他外用制劑的臨床療效，相關(guān)研究可從以下方面著手：以遵循古方古法為出發(fā)點(diǎn)，破解黑膏藥制備過程中各環(huán)節(jié)的意圖，建立符合中藥整體特點(diǎn)的制劑研究模式和評(píng)價(jià)體系；充分借助界面科學(xué)、高分子科學(xué)、電子技術(shù)、機(jī)械科學(xué)、生物技術(shù)等現(xiàn)代科學(xué)的前沿技術(shù)，助力實(shí)現(xiàn)黑膏藥形態(tài)、效應(yīng)等方面的相關(guān)研究。綜上所述，充分挖掘黑膏藥這種傳統(tǒng)劑型的精髓，可為研究新一代中藥外用劑型、開發(fā)系列新型中藥復(fù)方外用制劑提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐。