喹諾酮金屬配合物的研究進(jìn)展

胡 健

(南京洵安文化傳媒有限公司，江蘇 南京 210009)

喹諾酮類也被稱作吡酮酸類或吡啶酮酸類，是一大類人工合成的具有抗菌活性的化合物，具有效果好，口服吸收好，生物利用度高等特點(diǎn)[1-2]。按研發(fā)時(shí)間的先后順序及抗菌譜及適應(yīng)癥的不同，喹諾酮類分為一到四代，各代都是以前代或同代其它化合物為基礎(chǔ)，對母核及側(cè)鏈進(jìn)行不同程度的修飾，在抗菌譜和適應(yīng)癥方面逐漸擴(kuò)大。此類藥物近三十年來發(fā)展極為迅速，不但品種層出不窮，新一代產(chǎn)品的治療效果已不遜于同期常用的頭孢類抗生素，由于頭孢類抗生素開發(fā)成本持續(xù)提高，因而開發(fā)抗菌活性更強(qiáng)、抗菌譜更廣、不易產(chǎn)生耐藥、對常見耐藥菌有效、半衰期更長、不良反應(yīng)更少的喹諾酮類抗生素成為相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)關(guān)注的熱點(diǎn)。

配位聚合物由于其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)往往具有獨(dú)特的功能，在醫(yī)療等領(lǐng)域有著廣泛而重要的應(yīng)用。某些可形成配合物的藥物的價(jià)值有待進(jìn)一步開發(fā)，喹諾酮類化合物的結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)配位點(diǎn)，可與某些金屬離子反應(yīng)生成金屬配合物，為此喹諾酮類藥用價(jià)值的深入挖掘提供了重要思路。

1 喹諾酮類藥物的發(fā)展過程

美國 Sterling-Winthrop研究所Lesher等人于1962年發(fā)現(xiàn)首個(gè)喹諾酮類藥物萘啶酸(圖1)[3]：

圖1 萘啶酸的結(jié)構(gòu)式

但是僅對大多數(shù)革蘭氏陰性菌有作用，藥代動力學(xué)特性較差，安全性不理想，現(xiàn)已完全淘汰。萘啶酸自身狹窄的抗菌譜限制了臨床應(yīng)用范圍，為了擴(kuò)大抗菌譜和改善藥代動力學(xué)特性，科研人員在萘啶酸母核結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上做了幾項(xiàng)修飾，其中兩項(xiàng)被認(rèn)為是主要的修飾：在7號位置引入哌嗪環(huán)或另外的N-雜環(huán)及在6號(個(gè)別化合物同時(shí)在8號)位置引入氟原子(圖2)。

圖2 4-喹諾酮的一般結(jié)構(gòu)

由此導(dǎo)致了20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)了新的4-喹諾酮類化合物——氟喹諾酮類，使得此類藥物步入了快速發(fā)展的軌道。早期發(fā)明的諾氟沙星、氧氟沙星等目前依然廣泛應(yīng)用于臨床。步入90年代以后，喹諾酮類抗生素在前期產(chǎn)品藥代動力學(xué)及抗菌活性得到全面優(yōu)化的基礎(chǔ)上擴(kuò)大了抗菌譜，已經(jīng)可以普遍應(yīng)用于革蘭氏陽性菌、衣原體、支原體及細(xì)胞內(nèi)致病菌感染。90年代中后期陸續(xù)上市的莫西沙星等喹諾酮類結(jié)構(gòu)中引入的8位甲氧基加強(qiáng)了抗厭氧菌活性，而7位上的引入比早期產(chǎn)品吡哌酸結(jié)構(gòu)中哌嗪環(huán)更復(fù)雜的含一氮或二氮單/雙環(huán)結(jié)構(gòu)則使得此類化合物具有了較強(qiáng)的抗革蘭氏陽性菌活性，并保持了原來抗革蘭氏陰性菌的活性，同時(shí)毒副作用更小，安全性更高，同時(shí)藥物動力學(xué)也有很大改善，普遍具有大大低于50%的蛋白質(zhì)結(jié)合率，較長的半衰期和更高的血清、組織濃度?；诳咕V和藥代動力學(xué)特點(diǎn)的不同，喹諾酮類藥物可以分為四代[4-8]。

表1 根據(jù)喹諾酮類藥物抗菌譜和藥代動力學(xué)特性的分代/分類列表

喹諾酮類以細(xì)菌DNA為靶，妨礙DNA回旋酶正常發(fā)揮功能，抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步造成細(xì)菌DNA的不可逆損害，從而導(dǎo)致細(xì)菌迅速死亡，由此實(shí)現(xiàn)抗菌效果[9-10]。

喹諾酮類抑制DNA回旋酶(DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II)和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，DNA回旋酶由編碼為GyrA和GyrB的兩個(gè)亞基組成，其作用是將負(fù)超螺旋引入DNA，從而催化子代染色體的分離。 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV由四個(gè)亞基：兩個(gè)ParC和兩個(gè)ParE亞基組成，它負(fù)責(zé)DNA的解鏈，從而允許兩段DNA分離到兩個(gè)子細(xì)胞內(nèi)[11-12]。喹諾酮與酶-DNA復(fù)合物相互作用，形成藥物- 酶-DNA復(fù)合物，阻止復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程[13-14]。

對革蘭氏陰性菌和陽性菌都有效的喹諾酮類中早期發(fā)現(xiàn)的化合物對革蘭氏陰性細(xì)菌DNA回旋酶的活性大于對拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的活性，對革蘭氏陽性細(xì)菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶IV有更強(qiáng)活性。后期發(fā)現(xiàn)的喹諾酮類對兩種酶具有幾乎同等的強(qiáng)抑制作用[15-17]。

2 喹諾酮類藥物金屬配合物的研究進(jìn)展

喹諾酮類經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展已經(jīng)在臨床藥物應(yīng)用中占據(jù)重要地位，早期喹諾酮藥物被替代及淘汰，此類藥物同樣也面臨耐藥菌不斷出現(xiàn)以及后續(xù)研發(fā)成本持續(xù)攀升等問題，隨著生物無機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，氟喹諾酮出現(xiàn)并壟斷喹諾酮類藥品市場以后，氟喹諾酮類金屬配合物的研究也陸續(xù)展開。

圖3 2價(jià)金屬陽離子與喹諾酮類以1∶2形成配合物的一般結(jié)構(gòu)

進(jìn)入21世紀(jì)以來，研究者對喹諾酮類金屬配合物進(jìn)行了廣泛的研究，配體涵蓋了已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的一到四代喹諾酮類化合物，金屬離子則由最初的Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Cu2+、Mn2+、Co2+、Ni2+、VO2+等原子量較小的離子逐步擴(kuò)展至Ba2+、Bi3+、Ce3+、Y3+、Pd2+、La3+、Pt2+、Ru3+、Au3+、Eu3+等原子量較大的離子[22]，其中稀土金屬配合物是目前研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。

3 展望

金屬離子-喹諾酮配合物是近年來發(fā)展迅速的一個(gè)研究領(lǐng)域，作為目前抗感染化療領(lǐng)域最前沿和最容易產(chǎn)生新成果的領(lǐng)域，日益受到醫(yī)藥界的重視。一方面臨床上應(yīng)該規(guī)范此類藥物的使用，盡量避免產(chǎn)生耐藥菌株，另一方面母核修飾及金屬配合物開發(fā)方面是兩個(gè)重要的研究方向。喹諾酮類藥物通過與某些金屬離子的絡(luò)合獲得溶解度增強(qiáng)的配合物來改善其藥物特性，許多金屬離子-喹諾酮類配合物表現(xiàn)出不同的生物學(xué)特性:抗菌活性(有時(shí)與母體喹諾酮類藥物相當(dāng)或更好)，抗癌活性，個(gè)別喹諾酮金屬配合物也具有一定的抗真菌和抗寄生蟲活性以及抗氧化性，更多的用途正在持續(xù)被發(fā)現(xiàn)。

喹諾酮金屬配合物的研究廣泛采用了分光光度法、熒光分光光度法和原子吸收光譜法的最新成果，同時(shí)與喹諾酮類可以形成穩(wěn)定配合物的金屬離子可以利用喹諾酮作為絡(luò)合劑來測定。

喹諾酮類金屬配合物及其應(yīng)用領(lǐng)域的進(jìn)展與具有更大生物活性的新型喹諾酮類的開發(fā)是同步的。結(jié)合近年來喹諾酮類金屬配合物的研究成果，尋找具有明確分子結(jié)構(gòu)及晶型并在臨床上有更強(qiáng)效用及更廣應(yīng)用范圍的新型喹諾酮金屬配合物是未來重要的研究方向。