中藥方聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療腎性貧血的Meta分析*

陶芳 趙艷萍 孔薇

（1南京中醫(yī)藥大學(xué)2017級(jí)研究生 江蘇南京210001；2南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 江蘇南京210001）

貧血是晚期慢性腎臟?。–KD）及透析患者常見的并發(fā)癥，亦是增加CKD患者全因病死率的主要因素。貧血發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要原因?yàn)榇偌t細(xì)胞生成素相對(duì)缺乏，對(duì)患者的長(zhǎng)期存活及生存質(zhì)量有重要影響。國內(nèi)一項(xiàng)對(duì)腎臟科門診和住院CKD患者貧血狀況的調(diào)查顯示，CKD 1～5期患者貧血患病率依次為22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%，透析與非透析CKD患者貧血患病率分別為98.2%和52.0%[1]。腎性貧血主要以血紅蛋白濃度低于正常值為診斷，一般成年男性血紅蛋白＜130 g/L，成年女性血紅蛋白＜120 g/L。形態(tài)上貧血多呈正細(xì)胞、正色素性貧血。腎性貧血目前西醫(yī)治療以使用促紅

細(xì)胞生成素為主，同時(shí)補(bǔ)充維生素B12、葉酸、鐵劑等。促紅素較大量使用時(shí)的主要不良反應(yīng)有高血壓和高鉀血癥，還可能導(dǎo)致高血壓腦病等，這時(shí)配以中藥方治療不僅能提高血紅蛋白量、改善腎功能，還能減少促紅素的副作用。本文采用Meta分析法，對(duì)中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行歸納、總結(jié)與分析，對(duì)中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血的效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料和方法

1.1 檢索方法 中文檢索詞以“中醫(yī)藥、中西醫(yī)、中醫(yī)、促紅細(xì)胞生成素、腎性貧血”為主，英文檢索詞以“Chinese medicine、Traditional and Western Medicine、Traditional Chinese Medicine、Erythroietin（EPO）、Renal anemia”為主，并采用邏輯語言在萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、Pubmed、Medline等數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行查找，同時(shí)配合手工檢索，檢索從2005年～2017年公開發(fā)表的中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，共檢索出240篇。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象：符合腎性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）研究類型：所納入的研究必須是RCT或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法或進(jìn)行分配隱藏，納入的研究必須含有有效數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)指標(biāo)；（3）干預(yù)措施：對(duì)照組采用促紅細(xì)胞生成素治療，而治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用中藥方治療；（4）觀察指標(biāo)：主要指標(biāo)為總有效率、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞比容（Hct）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC），次要指標(biāo)為血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并有活動(dòng)性或慢性出血，溶血性貧血或血紅蛋白病，骨髓纖維化，惡性腫瘤者；（2）中西醫(yī)結(jié)合與中藥對(duì)照的臨床研究文獻(xiàn)；（3）研究所納入的患者合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥者；（4）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（5）無明確觀察指標(biāo)者；（6）重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立完成納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用改良Jadad評(píng)分量表評(píng)分。包括：（1）隨機(jī)法；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）失去或隨訪；（5）其他偏倚。1～3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，二分類變量（計(jì)數(shù)資料）以比值比（OR）為效應(yīng)量，連續(xù)型變量資料以均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）的P值，若P＜0.05說明兩組間比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制森林圖要進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.05，I2＜50%，提示同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型（FE）分析。反之則提示具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（RE）分析。利用RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 共檢索到240篇文獻(xiàn)，通過去重、閱讀題目和摘要初篩后得到46篇文獻(xiàn)，再通過閱讀全文，最后共納入26篇文獻(xiàn)，2 018例患者納入本項(xiàng)研究。其中治療組1 062例，對(duì)照組956例。見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析 所納入的26篇文獻(xiàn)[2～27]均提到隨機(jī)字樣，但僅有4項(xiàng)研究[16，20，22，27]交代隨機(jī)方法，均采用隨機(jī)數(shù)字表法，僅 1項(xiàng)研究明確指出采用雙盲法[24]，所有研究均未明確交代是否使用分配隱藏的方法進(jìn)行分組。所有研究基線資料基本一致，經(jīng)改良后Jadad評(píng)分，僅有4項(xiàng)研究屬于高質(zhì)量研究。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入26項(xiàng)研究基本信息表

2.3 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 質(zhì)量評(píng)估C級(jí)，表明納入文獻(xiàn)具有發(fā)生偏倚的高度可能性。見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.4 發(fā)表偏倚檢測(cè) 以中藥方聯(lián)合促紅素與單用促紅素對(duì)腎性貧血的總有效率、血紅蛋白濃度做倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚分析，其中總有效率繪制倒漏斗圖形大致對(duì)稱，表明發(fā)表偏倚的可能性較小。血紅蛋白濃度繪制倒漏斗圖形顯示不對(duì)稱，提示所納入的研究存在發(fā)表性偏倚，可能與所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低、樣本量較小等有關(guān)。見圖3、圖4。

圖3 總有效率倒漏斗圖

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 總有效率 共有16篇納入的文獻(xiàn)報(bào)告了有效率的情況，結(jié)果顯示P=0.71，I2=0%，表明研究之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，治療組和對(duì)照組合并后 OR值為 3.71，95%CI為（2.64，5.22），P＜0.000 01，表明兩組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血在總有效率方面優(yōu)于單用促紅素。見圖5。

圖5 兩組總有效率Meta分析森林圖

2.5.2 Hb和Hct 共有26篇納入的文獻(xiàn)描述了治療后治療組與對(duì)照組的Hb和Hct水平比較情況。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=72%），采用 隨 機(jī) 效 應(yīng) 模 型 ，Hb [MD=10.48，95%CI（8.55，12.42），P＜0.000 01]，表明兩組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Hct[MD=5.21，95%CI（1.90，8.52），P=0.002]，表明兩組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。結(jié)果顯示中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血在升高血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞壓積方面明顯優(yōu)于單用促紅素。

圖6 兩組血紅蛋白濃度的Meta分析森林圖

圖7 兩組紅細(xì)胞壓積的Meta分析森林圖

2.5.3 RBC 研究共納入12篇文獻(xiàn)，結(jié)果P＜0.000 01，I2=87%，表明研究間效應(yīng)量具有異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果[MD=0.46，95%CI（0.33，0.59），P＜0.000 01]，表明兩組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖8。

圖8 兩組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)Meta分析森林圖

2.5.4 Scr 共15篇文獻(xiàn)報(bào)道了血肌酐水平的變化，15項(xiàng)納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示中藥方聯(lián)合促紅素可有效降低腎性貧血患者血肌酐水平，[MD=-80.06，95%CI（-105.94，-54.18），P＜0.000 01]。見圖9。

圖9 兩組血肌酐的Meta分析森林圖

2.5.5 BUN 共納入15篇文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性明顯（P＜0.000 01，I2=86%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血在降低尿素氮方面明顯優(yōu)于單用促紅素[MD=-5.89，95%CI（-4.39，-2.88），P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖10。

圖10 兩組尿素氮的Meta分析森林圖

2.5.6 不良反應(yīng) 26篇文獻(xiàn)有4篇報(bào)道的研究發(fā)生了不良反應(yīng)，其中有 3 篇[6，15，22]提到對(duì)照組有少數(shù)幾例血壓上升過高，調(diào)整或給予降壓藥后，血壓降至正常。另一篇[19]提到了兩組均有少數(shù)患者服藥后出現(xiàn)頭痛、低熱、乏力、皮疹等表現(xiàn)，未停藥自行消退或改善，其余均報(bào)道無明顯不良反應(yīng)。

2.5.7 異質(zhì)性來源分析 納入文獻(xiàn)的部分結(jié)果存在異質(zhì)性，通過閱讀文獻(xiàn)，考慮異質(zhì)性主要來自研究質(zhì)量、病程長(zhǎng)短、藥品生產(chǎn)廠家、藥物用量、使用頻次以及療程長(zhǎng)短等因素，這些因素均可能導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生。當(dāng)異質(zhì)性較大（I2＞50%）時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來增加結(jié)論的可信度。

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入26個(gè)RCT，2 018例患者，Meta分析結(jié)果顯示中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血不但可以改善患者的貧血癥狀，在升高血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)等方面均優(yōu)于單用促紅細(xì)胞生成素，在降低血清肌酐、尿素氮方面療效差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前，在臨床實(shí)踐中治療腎性貧血多采用中西醫(yī)結(jié)合用藥，兩者合用能夠提高療效，減輕副作用，延緩疾病進(jìn)展。中醫(yī)認(rèn)為，腎性貧血病機(jī)為腎病日久，腎氣衰敗，臟腑機(jī)能低下，濁毒、瘀血內(nèi)阻，氣血皆傷，從而導(dǎo)致因病致?lián)p，由損成勞。因此，治療腎性貧血應(yīng)扶正祛邪同時(shí)兼顧，中西醫(yī)結(jié)合治療腎性貧血并不是補(bǔ)血方法的堆積，而是益氣養(yǎng)血、化濁解毒、活血化瘀等方法的綜合運(yùn)用。

盡管本Meta分析結(jié)果肯定了中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血中的療效方面優(yōu)勢(shì)，但是由于所納入的26篇文獻(xiàn)只有較少數(shù)幾篇描述隨機(jī)分配方法，均未提及有無分配隱藏，大部分未說明是否采用盲法，也沒有完整的隨訪，因此可能存在發(fā)表性偏倚和選擇性偏倚。這雖然與中醫(yī)藥研究本身的客觀特點(diǎn)有關(guān)，但仍不能否認(rèn)整體研究文獻(xiàn)的質(zhì)量較差，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)本研究的結(jié)果。綜上所述，我們認(rèn)為尚需高質(zhì)量、大樣本、多中心完全隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)證明中醫(yī)藥治療腎性貧血的療效和安全性，從而才能得到更有價(jià)值的Meta分析結(jié)果。