生命天書的解密者

蘇瓊山

自從1900年諾貝爾獎設(shè)立以來，人們一直將這一獎項視為科學(xué)研究領(lǐng)域的最高榮譽。對于任何一位科學(xué)家來說，能夠獲得一次諾貝爾獎就已經(jīng)難能可貴了，如果獲得兩次，那更是難以想象的偉大成就。

迄今為止，全世界只有4個人曾經(jīng)兩次獲得過諾貝爾獎，英國人弗雷德里克·桑格就是其中之一，而且他也是唯一一位兩次獲得諾貝爾化學(xué)獎的科學(xué)家。

1958年，因成功測定了蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)和氨基酸序列，桑格獲得了自己的首個諾貝爾化學(xué)獎；1980年，桑格又因為發(fā)明了快速測定DNA序列的“雙脫氧鏈終止法”，第二次獲得諾貝爾化學(xué)獎。蛋白質(zhì)和DNA，一個是生命活動的組織者和參與者，一個是生命活動的施工藍(lán)圖，桑格通過科學(xué)研究，一個人就揭開了這兩個最重要的生命分子的面紗，這樣的成就在生命科學(xué)的發(fā)展史上十分鮮見。所以，科學(xué)界將桑格稱為“生命天書的解密者”，這個稱號對他來說也是當(dāng)之無愧的。

自費科研的富二代

1918年，桑格出生于英國格洛斯特郡一個富裕的家庭，他的父親是一位收入不菲的醫(yī)生，母親是富有的棉花制造商的女兒。桑格受父親的影響，很小的時候就對生物產(chǎn)生了濃厚的興趣。桑格的父母比較有錢，于是就雇傭了一位家庭女教師，陪桑格采集動植物標(biāo)本，并教他閱讀生物學(xué)方面的科普書籍。

桑格14歲的時候，被送入了當(dāng)?shù)氐馁F族學(xué)校。不過，這位日后享譽世界的科學(xué)家并不是什么神童天才，而只是一個表現(xiàn)平庸的學(xué)生。桑格的考試分?jǐn)?shù)通常只是中等，而且他性格內(nèi)向，在學(xué)校里并不引人注意。中學(xué)時代過后，桑格來到劍橋大學(xué)圣約翰學(xué)院學(xué)習(xí)。在大學(xué)里，桑格依然沒有顯示出什么過人之處，他雖然是理科學(xué)生，但數(shù)學(xué)和物理都讓他感到吃力，只有化學(xué)課的成績還不錯。不過，在圣約翰學(xué)院，桑格偶然接觸到一門新興的學(xué)科——生物化學(xué)，想到可以將自己的愛好（生物）和強項（化學(xué)）結(jié)合在一起，桑格就很有興致。所以，大學(xué)畢業(yè)后，桑格選擇繼續(xù)在劍橋攻讀生物化學(xué)專業(yè)的博士學(xué)位。

1943年，25歲的桑格完成了博士論文《賴氨酸的代謝》，順利拿到了學(xué)位。博士畢業(yè)后，桑格走到了人生的岔路口，他要決定將來做什么了。桑格仔細(xì)打量了下自己——熱愛科學(xué)（尤其是生物化學(xué)方面），智力屬于中等偏上，不怎么擅長科學(xué)理論分析，做實驗或許還有點前途。于是，桑格寫信給一些高校，看看能否爭取到實驗員之類的工作。不過，桑格覺得自己的履歷太過普通，擔(dān)心無法打動各個大學(xué)的教授。所以，桑格動了動腦子，在求職信后面加了一句“我不缺錢，可以不拿工資……”。不出意外，教授們很歡迎這種送上門來的免費勞動力，紛紛給他遞去橄欖枝。最后，桑格還是選擇了劍橋大學(xué)生物化學(xué)系的一個實驗室，從此開始了自己的科學(xué)研究生涯。

地下室走出的科學(xué)家

桑格博士確實不是科學(xué)界的重量級人物，劍橋大學(xué)起初分配給他的實驗室，只是一間與他人合用的地下室。而且，桑格的工作臺緊挨著飼養(yǎng)小白鼠的籠子，氣味很不好。好在桑格并不計較這些，在逐步適應(yīng)了地下室的工作環(huán)境后，桑格也找到了自己的科研目標(biāo)——給蛋白質(zhì)測序。

20世紀(jì)40年代，科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識到蛋白質(zhì)在生命活動中的重要作用，也知道蛋白質(zhì)是由許多氨基酸的氨基和羧基連接起來的肽鏈所構(gòu)成的復(fù)雜生物大分子。但是，科學(xué)家對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)了解不多。桑格想到，已確定的天然氨基酸只有20多種，但由這些氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)的種類則是天文數(shù)字，顯然，這是因為氨基酸不同的連接順序產(chǎn)生了不同的肽鏈。那么，肽鏈中氨基酸的排列順序肯定就是代表蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的最重要信息。于是，桑格開始嘗試測序一種特殊的蛋白質(zhì)——胰島素。

桑格之所以研究胰島素，是因為它是生物體內(nèi)常見的蛋白質(zhì)激素，具有極大的研究價值，而且，胰島素易于獲得，是當(dāng)時市面上少數(shù)幾種可以買到的純凈蛋白質(zhì)之一。為了給胰島素測序，桑格自己發(fā)明了一種“二硝基氟苯化學(xué)試劑”（后來這種試劑被命名為“桑格試劑”），可以把胰島素中的長肽鏈分解成只含有兩到三個氨基酸的短肽鏈。隨后，在通過電泳（帶電顆粒在電場作用下，向著與其電性相反的電極移動，稱為電泳）等方法確定每個短肽鏈的頭和尾的氨基酸次序。這還沒完，桑格還要將測序好后的短肽鏈重新拼湊回原來的長鏈，以最終確定整個胰島素的氨基酸序列。這項工作聽起來簡單，但實際操作中卻有著巨大的工作量，相當(dāng)于把完整的拼圖拆碎，之后蒙著眼睛再把它們恢復(fù)原狀。長達(dá)10多年的時間里，桑格就在劍橋大學(xué)的見不到陽光的地下室里，反復(fù)地拆解、測序、拼合胰島素，堅持“玩”著這個枯燥無味的“拼圖游戲”。

1951年，埋頭苦干的桑格得到了第一份收獲，他證明了胰島素是由兩個長肽鏈構(gòu)成的，一個是具有酸性的A鏈，一個是具有堿性的B鏈。一年后，桑格又搞清了A 鏈和 B 鏈上的所有氨基酸的排列順序。1955年，桑格終于完成了胰島素的測序研究，他將牛胰島素的詳細(xì)結(jié)構(gòu)公之于眾，指出了A 鏈中 21 個氨基酸的連接順序以及B 鏈中30 個氨基酸的連接順序。

從1943年著手研究胰島素，到1955年解析胰島素的精確結(jié)構(gòu)，桑格的實驗前后跨越了12年，但桑格憑借不懈的努力與艱苦的奮斗，最終成功地完成了這一任務(wù)。1958年，桑格憑借這一研究獲得了當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎。

再奪諾貝爾獎的神話

諾貝爾獎給桑格帶來了很多的榮譽，一連串的頭銜和職務(wù)接踵而至，他成為英國皇家學(xué)會會員，成為劍橋大學(xué)國王學(xué)院的教授，同時，他的實驗室也從“地下”搬到了劍橋大學(xué)另一棟嶄新大樓的頂層。不過，桑格不擅長教學(xué)以及行政任務(wù)，他只想專心搞科學(xué)研究。

1962 年，桑格被邀請加入新成立的劍橋分子生物學(xué)實驗室，并擔(dān)任蛋白質(zhì)化學(xué)部門的主管。這個實驗室匯集了英國許多生物化學(xué)方面的科學(xué)精英，他們的研究大都與 DNA 有關(guān)。每當(dāng)舉行學(xué)術(shù)會議，大家興致勃勃地談?wù)摵怂?，桑格總是靜靜地坐在一邊，耐心地傾聽，最后他才談幾句蛋白質(zhì)研究。起初，桑格對大家熱烈談?wù)摰暮怂岵⒉桓信d趣。但在工作中，他在測序蛋白質(zhì)的時候有時也涉及到 DNA 測序的問題，他就開始尋找測序DNA的方法。久而久之，桑格對核酸的興趣越來越大，終于決定將 DNA 分子中核苷酸的排列順序作為自己的下一個研究目標(biāo)。

然而，這項任務(wù)要比蛋白質(zhì)測序難很多，因為一條DNA上的核苷酸數(shù)量要比胰島素中氨基酸數(shù)量多好幾個量級，如果把DNA拆解、測序再重新拼合，這相當(dāng)于“玩”一個更大、更復(fù)雜的“拼圖游戲”。面對挑戰(zhàn)，桑格的應(yīng)對策略仍然是埋頭苦干，他辭去了幾乎所有的行政頭銜，一心一意泡在實驗室里。但即使堅韌如桑格，實驗的難度仍然超乎想象。那個時期，桑格的實驗記錄本上，出現(xiàn)最多的結(jié)論是“這個方案就是浪費時間……得從頭再來”。

不過，桑格的努力又一次得到了回報。1977年，這位勤勉的科學(xué)家終于發(fā)明了高效的DNA測序方法，名為“加、減法”（該方法用到了雙脫氧核苷酸，所以也被稱為“雙脫氧鏈終止法”或“桑格法”）。1978年，桑格利用“加、減法”，先后完成了對含有5375個核苷酸的噬菌體DNA序列的測定以及對人類線粒體DNA的16338個核苷酸的序列分析。在此之前，科學(xué)家所能測序的核苷酸數(shù)量，最多只有80個。很快，桑格的方法推廣成為全世界通用的DNA測序手段，并為后來的“人類基因組計劃”奠定了基礎(chǔ)。

1980年，一通來自瑞典的電話，再次在桑格的案頭響起。因為“打開了分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究領(lǐng)域的大門”，桑格獲得了當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎。第二個諾貝爾獎使桑格成為繼居里夫人（1903物理學(xué)獎， 1911化學(xué)獎）、萊納斯·卡爾·鮑林（1954化學(xué)獎， 1962和平獎）和約翰·巴?。?956， 1972物理學(xué)獎）之后的第四位兩度諾貝爾獎獲獎?wù)摺?/p>

1983年，65歲的桑格宣布退休，從此離開了實驗室，離開了科學(xué)。桑格拒絕了英國女王的封爵邀請，搬到鄉(xiāng)下小屋，一心打理起了花園。2013年，桑格在睡夢中離世，享年95歲。