圍絕經(jīng)期綜合征肝郁證與雌激素及受體相關(guān)性探討

葉 晟 ，蔡錦松 ，陳錦團(tuán) ，朱 龍

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)證研究基地，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，福建 福州 350122）

婦女處于絕經(jīng)期前后，性激素分泌不斷減少進(jìn)而出現(xiàn)的一系列身體不適癥狀，稱之為圍絕經(jīng)期綜合 征 （peirmenopausal period syndrome，MPS）， 癥 狀包括陣發(fā)性發(fā)作的烘熱、汗出，伴頭暈、耳鳴、心悸或月經(jīng)紊亂等癥狀。目前對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主流觀點(diǎn)認(rèn)為是由于機(jī)體卵巢功能減退，雌激素、孕激素分泌水平降低所致。雌激素是女性重要的內(nèi)分泌激素，靶器官眾多，當(dāng)其分泌水平下降后必然會(huì)影響組織器官的正常生理功能，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)引發(fā)組織形態(tài)學(xué)的異常，進(jìn)而導(dǎo)致圍絕經(jīng)期綜合征。相關(guān)研究表明圍絕經(jīng)期綜合征除了會(huì)表現(xiàn)為激素水平的異常，還會(huì)伴有神經(jīng)遞質(zhì)的變化以及免疫功能的異常，進(jìn)而表現(xiàn)為內(nèi)氧自由基、血管舒張因子的變化，由此可見圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，相關(guān)影響因素眾多。而中醫(yī)認(rèn)為本病基本病機(jī)主要為腎虛肝郁，本文試從中醫(yī)理論探討圍絕經(jīng)期綜合征與雌激素及其受體的相關(guān)性。

1 中醫(yī)關(guān)于圍絕經(jīng)期綜合征的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

1.1 腎虛是圍絕經(jīng)期綜合征的生理基礎(chǔ) 《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出女子年近七七之際，會(huì)出現(xiàn)任脈虛衰，導(dǎo)致天癸衰竭，然后出現(xiàn)無法生育的現(xiàn)象，闡釋了女性圍絕經(jīng)期的生理病理特點(diǎn)為腎氣虛衰。近代醫(yī)家也普遍認(rèn)為該病發(fā)生之根本在于腎虛。羅元愷教授［1］認(rèn)為圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)于女性絕經(jīng)期前后，發(fā)病根本在腎氣虧虛，沖任不調(diào)，天癸枯竭，陰精不足，從而出現(xiàn)腎陰腎陽的失衡狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致臟腑功能失常，強(qiáng)調(diào)腎虛在圍絕經(jīng)期當(dāng)中的重要地位。楊敏等［2］研究證實(shí)本病發(fā)病根本在于雌激素水平下降，二者具有一定的對(duì)應(yīng)關(guān)系。唐苾芯等［3］運(yùn)用滋陰補(bǔ)腎法治療圍絕經(jīng)期綜合征，發(fā)現(xiàn)既能改善圍絕經(jīng)期的癥狀，還能使血液中雌激素水平顯著升高，同時(shí)FSH的值降低，從治療層面上說明了腎虛理論在圍絕經(jīng)期中的重要性。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用激素補(bǔ)充療法提高雌激素水平，從而改善臨床癥狀，也肯定了補(bǔ)腎法在圍絕經(jīng)期綜合征的治療作用。

綜上所述，女性圍絕經(jīng)期綜合征最主要的生理變化是雌激素水平下降，該生理特點(diǎn)與中醫(yī)的腎虛證具有一定相關(guān)性，中醫(yī)通過補(bǔ)腎填精的方法可以改善癥狀并提升雌激素水平。

1.2 肝郁是圍絕經(jīng)期綜合征的重要發(fā)病病機(jī) 大多數(shù)的圍絕經(jīng)期綜合征患者除了表現(xiàn)為腎虛的外在癥候，還存在不同程度的焦慮狀態(tài)，患者常伴有心理的變化，對(duì)外界各方面的刺激較為敏感，易受到社會(huì)、生活、工作等外界壓力的干擾，產(chǎn)生不同程度的心理問題，以憂郁、焦慮和緊張為主要表現(xiàn)。中醫(yī)理論認(rèn)為“女子以肝為先天”，氣機(jī)不暢則肝失疏泄，肝血不養(yǎng)，加重氣機(jī)逆亂，導(dǎo)致氣血失調(diào)，進(jìn)而發(fā)為諸病，由此可見婦科諸疾與肝氣的疏泄密切相關(guān)，女性情志不暢所引發(fā)的疾病多可歸咎于此?！鹅`樞·天年》指出：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄?！敝赋隽烁螝馓撍サ臅r(shí)間，而這一時(shí)間與女性腎氣衰敗，發(fā)為圍絕經(jīng)期諸癥的時(shí)間相契合，這表明肝氣衰與圍絕經(jīng)期癥候之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。李燦東教授［4－5］運(yùn)用證素辨證法研究 200例圍絕經(jīng)期綜合征患者，結(jié)果表明腎虛是該病發(fā)生之本，肝郁為發(fā)病的重要原因，即腎虛與肝郁之間存在一定關(guān)聯(lián)，許多研究人員對(duì)此觀點(diǎn)表示贊同。楊敏等［2］共納入243例圍絕經(jīng)期綜合征患者作為研究對(duì)象，運(yùn)用辨證論治的思維判斷病性，結(jié)果表明該病以陰虛氣滯為主，可兼有氣血虧虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)，但病位主要位于肝腎。這說明本病的基本病機(jī)特點(diǎn)是虛實(shí)夾雜，肝與腎在圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病中起著重要的作用。 姜坤［6］推崇“人之衰老，肝為先導(dǎo)”之說，即腎為圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病之本，而病變發(fā)展多歸咎

于肝，且伴隨整個(gè)發(fā)病過程的始末。辛意等［7］運(yùn)用流行病學(xué)調(diào)查的方法，對(duì)1 582例圍絕經(jīng)期綜合征患者進(jìn)行病位和病性的提取，結(jié)果表明最常見的證型為腎陰虛證，其次為肝氣郁結(jié)證和腎陰陽兩虛證，由此可見該病的病位主要在于肝腎。劉永勝［8］在臨床中發(fā)現(xiàn)：婦女絕經(jīng)前后的疾病，與肝郁密切相關(guān)，病機(jī)主要是腎虛肝郁。張曉艷［9］認(rèn)為本病當(dāng)責(zé)之于腎虛，發(fā)病關(guān)鍵在于肝實(shí)，二者相互影響，早期以虛證為主，后期可形成虛實(shí)夾雜證。綜上所述，圍絕經(jīng)期綜合征的病位不單單在腎，還與肝息息相關(guān)，其病位主要在肝腎二臟，基本病因乃腎虛肝郁，其中腎虛為本，肝郁為發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)理論認(rèn)為肝腎二臟同居下焦，精血同源，生理上相互協(xié)同。水能涵木，防止肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，內(nèi)竭津液；腎水不足，水不涵木，故致肝陽上亢，肝氣疏泄失調(diào)；肝氣過強(qiáng)則侮母，進(jìn)而加重腎水耗竭。故臨床上圍絕經(jīng)期綜合征患者常表現(xiàn)為性情急躁易怒，易與家人發(fā)生口角，以及月經(jīng)紊亂等；同時(shí)，圍絕經(jīng)期綜合征女性在一段時(shí)間后，癥狀常常出現(xiàn)不同程度的自限性緩解，這種自行緩解極有可能是與情緒的自我調(diào)節(jié)相關(guān)。

2 圍絕經(jīng)期綜合征與性激素及其受體的關(guān)系

2.1 腎虛肝郁證與性激素的相關(guān)性 近年來，有關(guān)圍絕經(jīng)期性激素與情志疾病相關(guān)性的研究較多，如有研究顯示：絕經(jīng)期雌激素變化后可導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生變化，進(jìn)而引發(fā)典型神經(jīng)癥狀，且雌二醇的降低還容易增加女性情緒障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。雌激素的起伏變化也會(huì)加劇抑郁癥的病情發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致女性出現(xiàn)一過性的精神障礙。相關(guān)研究表明約有95%婦女會(huì)在出現(xiàn)雌激素異常波動(dòng)時(shí)出現(xiàn)情緒的異常波動(dòng)，具體表現(xiàn)為煩躁、抑郁、負(fù)面情緒加重等，這說明雌激素水平與情緒狀態(tài)相互影響。嚴(yán)煒［10］納入5種不同證型的的圍絕經(jīng)期綜合征患者，每種證型各30例，證型包括肝腎陰虛、陰虛肝旺、脾腎陽虛、陰虛內(nèi)熱和陰虛精虧，完成分組后分別測(cè)定各組患者促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）及血清睪酮（T）。結(jié)果顯示：陰虛肝旺型的LH、LH／FSH比值明顯高于其他證型組，這表明陰虛肝旺患者的雌激素水平明顯低于其他證型。 楊敏教授［11-12］研究顯示：肝、氣滯證素與FSH／LH呈正相關(guān)，提示在氣機(jī)郁結(jié)狀態(tài)下，下丘腦-垂體-卵巢軸功能可能出現(xiàn)紊亂，肝郁也可能影響卵巢功能，導(dǎo)致卵巢逐漸衰退。綜上所述，E2降低、FSH與LH升高是圍絕經(jīng)期綜合征腎虛、肝郁的病理生理學(xué)基礎(chǔ)之一。梁文娜［13］共納入243例圍絕經(jīng)期綜合征患者，通過辨證分析發(fā)現(xiàn)：該病的核心病機(jī)為肝氣郁結(jié)，且當(dāng)肝氣郁結(jié)較甚時(shí)E2水平將明顯下降，F(xiàn)SH／LH 將明顯升高。俞潔［14］通過 459例圍絕經(jīng)期患者研究發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期綜合征在肝郁的基礎(chǔ)上，若兼雜不同的病位病性證素也會(huì)引起其常見癥狀的變化。圍絕經(jīng)期綜合征肝郁病位及腎時(shí)，病情已相對(duì)較重，雌激素下降得更為明顯，因此由雌激素降低帶來的特征性癥狀如潮熱、汗出更多見。由此可見女性雌激素的下降不僅與腎虛證相關(guān)，還與中醫(yī)的肝存在相關(guān)性。在腎虛的基礎(chǔ)上，肝氣疏泄太過，加劇了人體的消耗，加速了雌激素的下降速率。

綜上所述，圍絕經(jīng)期綜合征患者肝腎功能的失調(diào)與雌激素水平均存在一定相關(guān)性，肝主疏泄、腎主藏精在生物學(xué)機(jī)制上得到了驗(yàn)證。但肝主疏泄如何影響人體雌激素水平，其具體的作用機(jī)制尚不明確。

2.2 肝郁證與雌激素受體的關(guān)系 雌激素是介導(dǎo)人體多種生物效應(yīng)的重要物質(zhì)，且在圍絕經(jīng)期綜合征患者的發(fā)病過程中會(huì)發(fā)生明顯變化。陳春萍［15］研究發(fā)現(xiàn)：雌激素可以作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸，改變情緒性行為，且情緒行為同時(shí)受到雌激素受體的調(diào)節(jié)，所以雌激素受體基因的轉(zhuǎn)錄也是情緒性行為的重要影響因素。而雌激素受體是雌激素發(fā)揮作用的重要節(jié)點(diǎn)，其通過受體作用于神經(jīng)元進(jìn)而影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，產(chǎn)生各種神經(jīng)精神癥狀。近年來圍絕經(jīng)期綜合征的臨床研究和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果均顯示在發(fā)病過程中患者雌激素的降低與ER水平的降低具有高度一致性。而ER包括ERα和ERβ兩種亞型，且均具有表達(dá)功能，可與雌激素結(jié)合發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)，因此具有染色體的作用［16］。通過對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)雌激素在干預(yù)、影響個(gè)體情緒性行為時(shí)與ERβ的影響關(guān)聯(lián)更為密切，與ERα的關(guān)聯(lián)度并不高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：敲除純合子雌性小鼠體內(nèi)的ERβ基因后小鼠表現(xiàn)出明顯的焦慮、抑郁現(xiàn)象，但給予雌激素治療干預(yù)后，這種情緒行為并未有效緩解［17］。其他得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明：切除卵巢后的小鼠，其體內(nèi)的雌激素水平呈進(jìn)行性下降，且這一過程不可逆轉(zhuǎn)，但雌激素受體的低表達(dá)狀態(tài)卻可以被逆轉(zhuǎn)，即早期雌激素受體與雌激素的變化呈現(xiàn)出高度一致性，但后期雌激素受體的表達(dá)會(huì)逐步回升至正常水平。

圍絕經(jīng)期患者的臨床癥狀在發(fā)病過后可出現(xiàn)一定的自限性恢復(fù)，但中醫(yī)認(rèn)為腎虛證癥候應(yīng)隨著年齡增加隨之加重，不存在自我調(diào)整的可能性。因此病情的自限性恢復(fù)極有可能與肝的疏泄功能調(diào)整息息相關(guān)，而雌激素受體也存在著自我調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，因此圍絕經(jīng)期綜合征肝郁與雌激素及其受體可能存在一定相關(guān)性，尤其是ERβ受體。綜上，圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)生，在生物學(xué)機(jī)制上，很可能與雌激素水平的波動(dòng)導(dǎo)致雌激素受體的變化有關(guān)。

3 小 結(jié)

圍絕經(jīng)期綜合征為婦科臨床常見病種，中醫(yī)藥在治療本病方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，但目前關(guān)于本病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，中醫(yī)文獻(xiàn)報(bào)道多為小樣本研究、療效對(duì)照、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，尚缺乏系統(tǒng)的中醫(yī)病機(jī)相關(guān)研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文通過梳理相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)腎虛與性激素之間的相關(guān)關(guān)系較為明確，并探討中醫(yī)肝郁證可能與雌激素受體存在密切關(guān)系，但還需進(jìn)一步驗(yàn)證。今后應(yīng)進(jìn)一步采用現(xiàn)代的科學(xué)研究方法，探索圍絕經(jīng)期綜合征證型與生物學(xué)機(jī)制的相關(guān)性，為中醫(yī)的治療提供可靠依據(jù)。