腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)消融術(shù)治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展

周 靈(綜述), 林金秀(審校)

慢性心力衰竭(慢性心衰)是心血管疾病的終末表現(xiàn)和最主要的死因，也是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的兩大挑戰(zhàn)之一。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)在慢性心衰的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前，RAAS阻斷劑、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等均是慢性心衰的基礎(chǔ)治療藥物，但其死亡率仍然居高不下。因此，尋找防治慢性心衰的新方法具有重要的臨床價(jià)值。腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)消融術(shù)(renal sympathetic denervation，RSD)已證明可通過(guò)阻斷腎交感神經(jīng)傳入纖維，抑制SNS和RAAS活性，有效降低高血壓病患者的血壓，但可否防治慢性心衰的發(fā)生發(fā)展，還不清楚。筆者總結(jié)RSD用于治療慢性心衰的證據(jù)和不足，以明確進(jìn)一步研究方向。

1 心力衰竭與腎交感神經(jīng)系統(tǒng)

SNS活性增強(qiáng)在慢性心衰疾病的發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。腎交感神經(jīng)纖維大部分呈網(wǎng)狀分布，經(jīng)腎動(dòng)脈主干外膜進(jìn)入腎臟。腎缺血、缺氧和內(nèi)源性腎病等傳入信號(hào)，通過(guò)腎傳入交感神經(jīng)調(diào)節(jié)沿背根(T8～L2)進(jìn)入脊髓向腦干、下丘腦等多個(gè)部位投射進(jìn)而調(diào)節(jié)心臟的活動(dòng)，中樞發(fā)出傳出神經(jīng)到達(dá)椎前和椎旁交感神經(jīng)節(jié)，隨后傳出纖維到達(dá)腎臟，終止于腎小球小動(dòng)脈、腎近端以及遠(yuǎn)端小管、近腎小球髓袢升支粗段及球旁器[1]。交感神經(jīng)興奮時(shí)刺激腎小球小動(dòng)脈a1A受體介導(dǎo)血管收縮并減少腎血流量，刺激近端小管a1B受體產(chǎn)生水鈉潴留，刺激腎小球旁器b1受體介導(dǎo)腎素釋放，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮軸，進(jìn)一步影響心血管功能，如心輸出量、心率、心律和血壓、心臟收縮力以及促進(jìn)心血管系統(tǒng)重構(gòu)[2]。

在慢性心血管疾病中，交感神經(jīng)長(zhǎng)期活化與病理狀態(tài)的維持和終末器官損傷有關(guān)，例如高血壓病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)、2型糖尿病、終末性腎病等。腎傳入神經(jīng)纖維過(guò)度激活，影響了腎小球?yàn)V過(guò)率和腎小管重吸收能力，導(dǎo)致血壓升高。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，對(duì)二氧化碳的靈敏度增強(qiáng)、血管內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致的內(nèi)皮源性舒張和收縮因子失衡在OSAS發(fā)生發(fā)展中起了重要作用。在肝臟中，交感活化會(huì)增加糖異生和糖原分解；此外，α-腎上腺素能受體刺激血管收縮，外周胰島素抵抗，使患者更容易發(fā)生糖耐量異常和糖尿病[3]。α-腎上腺素能受體刺激血管收縮和鈉潴留，長(zhǎng)期的神經(jīng)內(nèi)分泌刺激、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激等導(dǎo)致脈管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)變化，腎靜脈充血以及腎動(dòng)脈血管收縮，減少了腎臟灌注壓和腎血流量；同時(shí)，SNS介導(dǎo)的其他急性腎臟機(jī)制被激活，包括RAAS，血管緊張素Ⅱ1型腎受體上調(diào)，以及Na-K-2Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)體的增強(qiáng)，共同加重了腎臟損害[4]。這些變化，增強(qiáng)交感神經(jīng)在大腦、腎臟和其他周圍器官如心臟、肝臟和脈管系統(tǒng)之間病理生理的相互作用，進(jìn)一步增加了交感神經(jīng)活性，導(dǎo)致各器官之間相互作用的惡性循環(huán)，增加全身交感神經(jīng)活動(dòng)。因此，交感神經(jīng)異常和各器官相互作用的惡性循環(huán)共同加速了心衰的發(fā)生和發(fā)展。

長(zhǎng)期SNS過(guò)度激活導(dǎo)致心率增快，血壓升高，心臟負(fù)荷加重，并介導(dǎo)RAAS活性增加，心臟重構(gòu)，左室肥厚，心肌及心臟外基質(zhì)纖維化，心臟擴(kuò)大，收縮和舒張功能障礙。慢性心衰患者心臟去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)溢出明顯增加，NE通過(guò)cAMP介導(dǎo)的鈣超載對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接的毒性作用；另外，NE可以導(dǎo)致心內(nèi)膜損傷、心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)性纖維化，是嚴(yán)重慢性心衰長(zhǎng)期不良后果獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子[2]。

2 RSD治療心力衰竭的實(shí)驗(yàn)研究

大量實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)表明，RSD可以同時(shí)抑制SNS和RAAS的過(guò)度激活，減少AngⅡ、NE、醛固酮等血清神經(jīng)激素水平，有效抑制心肌纖維化發(fā)展，改善心臟重塑，從而治療慢性心衰。

2.1RSD抑制SNS和RAAS的過(guò)度激活 RSD治療慢性心衰的可能機(jī)制包括改變腎傳入交感神經(jīng)活動(dòng)，從而減少交感神經(jīng)過(guò)度激活和水鈉潴留。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，Hong等認(rèn)為，慢性心衰大鼠中β-腎上腺素能受體的表達(dá)下降、增強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng)，從而升高血漿兒茶酚胺，RSD可以減少循環(huán)中兒茶酚胺水平，又能提高心臟中的β-腎上腺素能受體的表達(dá)，從而增強(qiáng)心臟收縮力和心臟對(duì)異丙腎上腺素刺激的反應(yīng)性[5]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Patel等認(rèn)為，慢性心衰大鼠腎交感傳入神經(jīng)增強(qiáng)，造成下丘腦室旁核(paraventricular Nucleus，PVN)中神經(jīng)元一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)減少，激活大鼠PVN中神經(jīng)元，RSD治療后可以恢復(fù)nNOS，逆轉(zhuǎn)PVN中的FosB活化和腎傳入神經(jīng)介導(dǎo)的交感神經(jīng)過(guò)度激活[6]。Hu等研究表明，起搏誘發(fā)心衰的犬模型中，RSD能明顯減少血清神經(jīng)激素水平，包括腦利鈉肽、血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮、NE、內(nèi)皮素-1和腎素酶，進(jìn)一步抑制RAAS系統(tǒng)的激活，從而改善腎臟血液供應(yīng)和增加水鈉排泄[7]。在Zhao等的實(shí)驗(yàn)犬心衰模型中，RSD能抑制RAAS的過(guò)度激活，但對(duì)RAAS的正常生理功能沒(méi)有影響[8]。

2.2RSD抑制心肌纖維化，改善心臟重塑 Wang等研究顯示，TGF-β和CTGF均與心肌纖維化的發(fā)生有關(guān)，miRNA(miR)-29、miR-30和miR-133是TGF-β和CTGF的主要調(diào)節(jié)因子，RSD可以通過(guò)下調(diào)TGF-β/CTGF和上調(diào)miR-29b、miR-30c和miR-133a抑制大鼠心肌纖維化和心臟重塑[9]。研究表明，RSD可以改善心室和電生理重構(gòu)效應(yīng)。Hu等認(rèn)為，血流動(dòng)力學(xué)的改變(如心臟前、后負(fù)荷的增加)可以明顯影響心室不同步收縮，而心臟前負(fù)荷的增加與其關(guān)系更加密切。他們的研究表明，相比對(duì)照組，RSD組的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricle ejection fraction，LVEF)更高，左心室舒張末期壓力降低，并改善左室收縮不同步，表明在起搏誘發(fā)心衰的犬模型中，RSD可能通過(guò)減少前負(fù)荷(即左室舒張末期壓和左心室舒張末期容積)來(lái)抑制長(zhǎng)期快速心室起搏誘導(dǎo)的左心室機(jī)械不同步收縮，從而改善心室重塑[7]。腹主動(dòng)脈縮窄引起心臟長(zhǎng)期壓力超負(fù)荷，導(dǎo)致左心室肥厚和慢性心衰，RSD既能改善左心室肥厚，也能減少壓力負(fù)荷，從而改善犬腹主動(dòng)脈縮窄引起的心臟重塑和慢性心衰[10-11]。在慢性心衰進(jìn)展中，持續(xù)缺血和炎癥導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)形成和成纖維細(xì)胞膠原蛋白過(guò)量表達(dá)。Hong等觀察到，在慢性心衰大鼠左心室缺血區(qū)膠原蛋白1的水平升高，RSD能夠減輕慢性心衰大鼠左心室梗塞周圍膠原蛋白的沉積，抑制心肌纖維化，改善心臟重塑[5]。

2.3改善慢性心衰的預(yù)后 較高的NE和腦尿鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平均是慢性心衰預(yù)后不良的指標(biāo)。在慢性心衰大鼠模型中，RSD能夠降低尿中的NE排泄率，表明它減少了交感神經(jīng)活動(dòng)；RSD減少了心臟中的BNP水平，改善心功能[5]。RSD使左心室舒張末期壓力從20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降至10 mmHg，降低了心臟前負(fù)荷，增強(qiáng)了心肌收縮能力。在慢性心肌梗死誘發(fā)心衰的大鼠模型中，與β受體阻滯劑治療相比，RSD不直接影響心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)，而是使腎交感傳入神經(jīng)受阻，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而間接影響心臟[12]。RSD和β受體阻滯劑一樣可以減少心率變異性，增加竇性心搏RR間期，降低慢性心衰發(fā)生惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。與ACEI和ARB藥物治療相比，RSD治療可以增加腎臟血流灌注，具有腎臟保護(hù)作用，同時(shí)避免了抑制緩激肽降解的副作用。

3 RSD治療慢性心衰的臨床研究

2012年，ESC心衰指南與2013年ACCF/AHA指南指出：依據(jù)LVEF的不同，心衰可分為L(zhǎng)VEF降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HF-REF)和LVEF保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HF-PEF)[13]。HF-REF患者的LVEF下降，左室擴(kuò)張呈球形，心肌壁變薄和左室收縮功能障礙，常伴有二尖瓣返流；交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)是慢性收縮性心衰，以及無(wú)癥狀左心室收縮功能障礙患者的重要特征。REACH-Pilot是第一個(gè)研究RSD治療慢性心衰的小型研究，主要探討心衰患者行RSD治療的安全性。研究發(fā)現(xiàn)，RSD可以改善與慢性心衰有關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和神經(jīng)激素水平，從而改善心功能，提高運(yùn)動(dòng)耐量，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[14]。Fukuta等對(duì)HF-REF患者進(jìn)行Meta分析顯示，RSD可能通過(guò)減輕水鈉潴留、抑制外周血管收縮和RAAS活性，減輕了心臟的前后負(fù)荷，抑制交感神經(jīng)活性，進(jìn)而改善HF-REF患者的左心室收縮功能和心臟重塑[15]。此外，交感神經(jīng)過(guò)度激活可以提高心率，心率增快可以使心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，β受體阻滯劑通過(guò)減慢心率，降低心肌耗氧量被多個(gè)指南推薦為治療心衰的首選藥物之一。研究表明，心衰患者行RSD治療后心率顯著降低，且無(wú)嚴(yán)重不良事件[16]。Hopper等的臨床試驗(yàn)顯示，伴有腎功能不全的慢性心衰患者行RSD治療，12月后觀察到NT-proBNP降低和改善葡萄糖耐量異常，心臟和腎臟功能指標(biāo)無(wú)惡化[17]。Qiming等臨床研究表明，嚴(yán)重心衰患者經(jīng)RSD治療后，患者24 h尿量明顯增加，與術(shù)前相比血漿腎素、醛固酮、血管緊張素Ⅱ、BNP、多巴胺、腎上腺素和NE等神經(jīng)激素水平降低，心率或血壓無(wú)明顯變化，LVEF增加，心衰癥狀有所改善，研究中沒(méi)有出現(xiàn)心律失常、少尿、腎動(dòng)脈夾層等并發(fā)癥[18]。

HF-PEF患者的LVEF正常，長(zhǎng)期高血壓是造成HF-PEF患者舒張功能障礙的主要原因；慢性壓力負(fù)荷導(dǎo)致了向心性左室肥厚和心臟重塑，舒張功能受損和左心室異常松弛和充盈。Schirmer等的試驗(yàn)性研究表明，RSD可以改善高血壓造成的心臟舒張功能障礙性心衰，高血壓伴慢性心衰患者行RSD治療后6個(gè)月，血壓和心率均降低，左心室心肌質(zhì)量降低，左心室舒張功能得到改善，更重要的是，這種心臟結(jié)構(gòu)性和功能性的改變與血壓、心率的變化不完全相關(guān)，表明SNS活動(dòng)的減少直接影響著心臟表型[19]。另外，對(duì)于大多數(shù)血壓正?；蛘叩脱獕旱幕颊?，有顯著降壓效果的傳統(tǒng)心衰治療藥物常顯示預(yù)后不佳。有研究表明，RSD并沒(méi)有降低基線SBP為120 mmHg患者的血壓，卻能改善慢性心衰人群6 min步行距離[20]。因此，RSD治療慢性心衰、改善心臟重塑效應(yīng)可能部分獨(dú)立于血壓。研究表明，舒張功能不全的心衰患者行RSD治療后6～12月，左心室肥厚和舒張功能得到明顯改善，且無(wú)明顯并發(fā)癥[16，21]。

RSD也能控制慢性心衰相關(guān)并發(fā)癥。Ott等研究發(fā)現(xiàn)，RSD可以減少患者蛋白尿，降低腎阻力指數(shù)的基線水平，表明RSD可以在一定程度上改善慢性腎功能不全等腎臟疾病的腎功能；研究顯示，RSD在中重度腎功能不全患者中也是安全的[22]。有研究表明，難治性高血壓伴OSAS患者接受RSD治療3～6月，不僅收縮壓和舒張壓降低，睡眠質(zhì)量指數(shù)也得到改善，表明RSD對(duì)于OSAS患者的治療可能也是一種潛在的選擇[23]。胰島素抵抗依賴于交感神經(jīng)活動(dòng)，約有50%的癥狀性心衰患者患有胰島素抵抗和2型糖尿病。Bohm等研究表明，進(jìn)行RSD后餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白濃度下降，因此RSD可能降低心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。RSD降低腎交感神經(jīng)活性，不僅有效改善慢性心衰及其并發(fā)癥，而且阻斷了交感神經(jīng)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，有效降低了慢性心衰的發(fā)生率。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，大量臨床研究證據(jù)支持RSD治療慢性心衰的安全性和有效性，RSD可以糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂和降低與交感神經(jīng)活性有關(guān)的神經(jīng)激素水平，提高心功能和心臟重塑，改善慢性心衰患者的癥狀以及治療慢性心衰相關(guān)并發(fā)癥，且無(wú)嚴(yán)重不良事件，能夠很好的降低慢性心衰的發(fā)病率和死亡率。

目前，針對(duì)于RSD治療慢性心衰的基礎(chǔ)研究和和臨床試驗(yàn)不斷增多，但還有許多問(wèn)題不明，比如探究出RSD合適的消融位點(diǎn)、射頻強(qiáng)度、消融成功的評(píng)價(jià)指標(biāo)、適應(yīng)證和禁忌證等，交感神經(jīng)消融理論上的優(yōu)勢(shì)也并未完全服務(wù)于臨床。另外，針對(duì)RSD治療慢性心衰的動(dòng)物模型研究結(jié)果能否運(yùn)用于人類臨床試驗(yàn)，考慮到不同的腎交感神經(jīng)解剖、人類交感神經(jīng)再生長(zhǎng)、入選患者條件、尚不完備的RSD技術(shù)等因素，因此還需要不斷深入研究。在充血性心衰患者中，已有多個(gè)評(píng)估該技術(shù)安全性及有效性的臨床研究正在進(jìn)行中，如Symplicity-CHF、RE-ADAPT-CHF及SWAN-HF等,這些研究結(jié)果的揭曉將有助于回答RSD治療慢性心衰的上述問(wèn)題，推動(dòng)慢性心衰的防治[24-25]。