中醫(yī)藥對腫瘤化療藥物增效減毒作用的研究進(jìn)展

靳祎祎 ，林久茂 ，2

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，福建 福州 350122；2.福建省中西醫(yī)結(jié)合老年性疾病重點實驗室，福建 福州 350122）

惡性腫瘤是世界范圍內(nèi)主要死亡原因之一，已經(jīng)嚴(yán)重危害人類生命和健康，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大科學(xué)難題。據(jù)報道，惡性腫瘤不容忽視，它的發(fā)生發(fā)展以及致死率呈現(xiàn)出每年顯著增高的趨勢，我國惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)在2014年達(dá)到380.4萬例，也就是說，每天都有超過一萬人甚至每分鐘大約有七人被診斷為癌癥。作為懸在全民生命健康頭上的一把刀，針對惡性腫瘤的防治刻不容緩。手術(shù)切除是目前治愈惡性腫瘤的首選方式，但對于術(shù)后復(fù)發(fā)、失去手術(shù)機(jī)會或轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者，化療還是作為其主要治療手段。然而現(xiàn)在臨床常用的化療藥物，不僅能夠抑制或者殺傷腫瘤細(xì)胞，還能夠?qū)φC(jī)體組織產(chǎn)生一定程度的毒副作用，尤其是正常細(xì)胞的增殖方面，這就成為化療藥物提高治療效果的主要阻礙。因此，鑒于當(dāng)下化療的治療方案仍無法取代，藥物損害及毒副作用依然得不到一定的消除，中醫(yī)藥標(biāo)本兼治，調(diào)和陰陽，對于在腫瘤患者化療后的癥狀呈現(xiàn)出一定程度的緩解，故考慮其增效減毒的療效是否確切。本文將從以下幾個角度來論述中醫(yī)藥對化療藥物的增效減毒的作用。

1 增敏增效作用

中醫(yī)藥在化療中的增效作用一方面指聯(lián)合中藥可以使化療效果進(jìn)一步提高，而且能夠提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，在使用較低劑量的藥物時也能產(chǎn)生同樣的效果；另一方面，原來對化療不敏感的腫瘤細(xì)胞，在應(yīng)用中藥后療效更為顯著。

臨床相關(guān)研究表明，中藥對化療藥物的生物學(xué)效應(yīng)有一定的提高作用，進(jìn)而提高化療藥物的治療效果。賈玉萍等［1］研究海生素（HSS）合用多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）治療非小細(xì)胞肺癌移植瘤的結(jié)果顯示，HSS可以用作口腔佐劑，化療治療非小細(xì)胞肺癌，可以提高療效，對改善貧血、肝毒性和腎毒性有良好效果，可以提高化療依從性，在與DP合用時，可以抑制DP的毒副作用，并對其治療效果有加強(qiáng)效應(yīng)。張宇航等［2］在復(fù)方阿膠漿對惡性腫瘤化療增效減毒的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，治療組（化療聯(lián)合口服復(fù)方阿膠漿）和對照組（僅化療）的治療率分別為59.4%和34.7%，表明復(fù)方阿膠漿對惡性腫瘤的化療效果有著一定的增幅。也有報道稱滋養(yǎng)氣血、化瘀活血的中藥配伍與化療聯(lián)合治療乳腺癌，具有改善局部血液循環(huán)、增加血流量、提高機(jī)體紅細(xì)胞免疫功能、抑殺腫瘤細(xì)胞等功效，與化療聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮增效減毒之功，有利于乳腺癌患者療效的強(qiáng)化及病情的控制，在增效減毒方面具有滿意的效果［3］。

另外，由于中醫(yī)藥能夠調(diào)節(jié)相關(guān)的生物反應(yīng)，臨床上針對腫瘤治療常用作化療的增效劑。李鳳云等［4］將十全大補古方方劑（JTT-l沖劑）與化療藥物合用研究其對3種動物瘤株抑瘤活性的影響，結(jié)果顯示，JTT-1沖劑能使化療藥對3種動物模型的抑瘤率均有不同程度地提高，提示其可以作為抗腫瘤化療的輔助用藥。葉耀光［5］用活血化瘀復(fù)方配合化療（急淋用VMP方案，非急淋用HOAP方案）治療急性白血病36例，結(jié)果有效率為80.5%，而單純化療組的有效率為68.5%（P＜0.05），表明活血化瘀藥在一定程度上功效類似肝素，與化療藥聯(lián)合使用后能增強(qiáng)后者對腫瘤細(xì)胞的殺傷力，換言之，活血化瘀方針對化療藥物的治療效果有所提高。

2 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥作用

腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生的多藥耐藥（MDR），約占高死亡率的腫瘤患者的90%以上［6］。因此，腫瘤多藥耐藥的形成機(jī)制及低毒有效的逆轉(zhuǎn)耐藥方法是如今國內(nèi)外研究的熱點［7］。

大量研究顯示，利用中藥制劑逆轉(zhuǎn)抗腫瘤過程中產(chǎn)生的MDR，與化療藥合用可取長補短，標(biāo)本兼治，已經(jīng)成為我國醫(yī)學(xué)治療腫瘤的一大優(yōu)勢。腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥機(jī)制錯綜復(fù)雜，常見的有藥物外排泵ABC轉(zhuǎn)運蛋白如P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥性相關(guān)蛋白（MRP）、肺癌耐藥蛋白（LRP）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）等介導(dǎo)的藥物外排機(jī)制以及細(xì)胞存活等信號通路的異常活化等［8］。 林久茂［9］提出白花蛇舌草可通過調(diào)控藥物外排相關(guān)因子（ABCB1／P-gp、ABCC1／MRP1、ABCG2／BCRP）和多條信號通路的活化，可從不同途徑，作用于不同的靶點、同時多方位地對體內(nèi)外大腸癌的MDR進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。麝黃消瘤湯含藥兔血清可提高Bel-7402細(xì)胞內(nèi)化療藥物阿霉素（ADR）濃度，抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白P-gp的表達(dá)，進(jìn)一步促使MDR1基因的表達(dá)下調(diào)，從而成功逆轉(zhuǎn)Bel-7402細(xì)胞MDR［10］。導(dǎo)致多藥耐藥產(chǎn)生的最重要機(jī)制之一是其基因高表達(dá)誘使細(xì)胞中化療藥物大量外排。林久茂等［11］在白花蛇舌草提取物能夠逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌細(xì)胞5-FU的耐藥作用一文中提到白花蛇舌草可減弱ABCG2在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的5-FU蓄積而增強(qiáng)化療效果，提示白花蛇舌草通過抑制耐藥基因的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)其多藥耐藥可能是其重要的作用機(jī)制。片仔癀下調(diào)ABCC1的表達(dá)從而降低細(xì)胞外排功能可能是其逆轉(zhuǎn)大腸癌多藥耐藥的機(jī)制之一，在黃進(jìn)明等［12］研究中也有提到。

雖然中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面有著不可忽視的作用，而且有大量臨床及實驗研究也證明了中醫(yī)藥的重要價值，但是目前的研究機(jī)制比較淺顯，大多是在低水平上做重復(fù)研究，無法全面闡述其深入的機(jī)制。因此，以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，在后續(xù)的研究中我們要擴(kuò)大范圍，數(shù)顯技術(shù)手段，透徹全面地剖析多藥耐藥的作用機(jī)制。

3 增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能

化療是臨床腫瘤治療的常用手段，在抗腫瘤的同時也會不同程度地?fù)p害人體的免疫系統(tǒng)功能，然而，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中，患者免疫功能的穩(wěn)固與提升增強(qiáng)對于腫瘤臨床診治具有極其重大的意義。中藥抗腫瘤的優(yōu)勢在于“辨證施治”，對于術(shù)后腫瘤患者進(jìn)行辨證，做出調(diào)理方案，從而增強(qiáng)患者的免疫功能，促進(jìn)化療治療效果，維持治療程序的順利進(jìn)行。腫瘤患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群（宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)中占據(jù)主導(dǎo)地位）比例失調(diào)，提示患者免疫功能失調(diào)，抗腫瘤的效應(yīng)減弱，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，預(yù)后較差［13］。研究證明，扶正類中藥可以在一定程度上激活機(jī)體免疫細(xì)胞的活性，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，其中益氣助陽類藥物最為突出，在與化療藥聯(lián)合治療時，可進(jìn)一步改善并增強(qiáng)化療藥物的治療效果。呂杰［14］等發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)精中藥可糾正患者外周血中T細(xì)胞的百分比，從而從基本上提高患者機(jī)體免疫能力，顯著維護(hù)并改善細(xì)胞的免疫功能，以期預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長患者生存期。李鳳云等［4］將JTT-1沖劑與化療藥物合用研究其對化療藥物增效減毒的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)JTT-1沖劑對抗化療藥物所致免疫器官萎縮有著顯著的結(jié)果，且能通過脾臟細(xì)胞的活性對免疫功能產(chǎn)生影響以進(jìn)一步增強(qiáng)效應(yīng)，顯著促進(jìn)化療藥物所致小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞活性的下降。杜建教授運用經(jīng)驗方解毒消癥飲和扶正抑瘤方聯(lián)合手術(shù)、化療藥物治療肝癌，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方解毒消癥飲和扶正抑瘤方可通過提高免疫球蛋白Ig尤其是IgM的表達(dá)水平，達(dá)到對患者的免疫功能的改善，從而提升患者的生活質(zhì)量［15］，在本研究中，采用計算機(jī)模擬，對扶正抑瘤方的靶目標(biāo)進(jìn)行臨床和實驗研究，結(jié)果表明扶正抑瘤方可顯著增加 CD3、CD4、T淋巴細(xì)胞的表達(dá)及 CD4／CD8的比值，提高外周血NK細(xì)胞的百分含量及細(xì)胞因子IL-2和TNF-α的活性。Cao等［16］進(jìn)一步通過荷瘤動物實驗，發(fā)現(xiàn)扶正抑瘤方能明顯提高小劑量 5-氟尿嘧啶（5-Flourouracil，5-FU）的抗腫瘤效果，驗證了通過扶正中藥增強(qiáng)免疫功能可以提高化療效果。

4 減輕化療藥物對人體正常組織器官的損傷

化療可損傷人體正氣，造成骨髓抑制，惡心嘔吐、腹瀉及食欲不振等消化道（胃腸道反應(yīng)）不良反應(yīng)以及肝腎損傷等副作用，因此，針對化療所引起的毒副作用的防治不容忽視，緩解甚至削減化療所致的正常機(jī)體損傷尤為必要。臨床實踐已經(jīng)證明中醫(yī)藥輔助化療能夠減輕化療后骨髓抑制的作用，恢復(fù)術(shù)后的胃腸功能，同時有助于改善肝腎功能，控制化療毒性的發(fā)生率，削減化療毒副作用，維持化療的順利完成［17］。

4.1 促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù) 隨著化療成為臨床上針對腫瘤的主要治療方案，化療藥物在運用的過程中，藥效及副作用的不斷發(fā)現(xiàn)與藥物的革新，臨床發(fā)現(xiàn)，骨髓抑制這一現(xiàn)象在化療過程中的發(fā)生逐漸升高，這不僅影響了化療效果，還使患者面臨著骨髓抑制所能誘發(fā)嚴(yán)重感染導(dǎo)致的死亡?；熕幬?，從中醫(yī)的角度上來看是一種藥毒，對機(jī)體造成損傷，陰陽失和，氣血虧損。骨髓抑制主要病理基礎(chǔ)是脾腎虧虛，氣血兩虛。有學(xué)者認(rèn)為骨髓抑制階段，多見脾腎兩虧、血虛不榮，或兼見氣不攝血［18-19］。所以，一些學(xué)者認(rèn)為，對于骨髓抑制的治療，應(yīng)以扶正益氣補血為主，補腎健脾為輔，從而恢復(fù)并促進(jìn)骨髓的造血功能，升高白細(xì)胞［20］。 陳長華等［21］在復(fù)方靈芝孢子油對S180荷瘤小鼠經(jīng)5-FU化療后外周血細(xì)胞的改變程度這一研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方靈芝孢子油聯(lián)合5-FU可針對5-FU化療引起的白細(xì)胞和血小板減少的這一現(xiàn)象起到抑制并改善的效果，提示中藥可在一定程度上改善化療引起的骨髓造血功能障礙。李鳳云等［4］將JTT-1沖劑與化療藥物合用也可以對化療藥物引起的白細(xì)胞下降起保護(hù)作用。中藥組方多從健脾益腎、補血益氣的角度治療化療后的骨髓抑制，也有部分學(xué)者在健脾養(yǎng)腎、補血益氣的基礎(chǔ)上添加活血化瘀之品或清熱解毒之劑，用以改善血象和促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù)，從而達(dá)到防治化療后骨髓抑制的目的［22］。據(jù)報道，歸脾丸［23］、龜鹿二仙湯［23］、人 參養(yǎng) 榮湯［24］、四逆湯［25］等均能夠從補氣養(yǎng)血、健脾固腎的角度來保護(hù)骨髓造血功能，可用來防治化療后骨髓抑制。結(jié)合臨床上骨髓抑制的表現(xiàn)，運用中醫(yī)的辨證論治思維，運用中醫(yī)藥調(diào)和陰陽，祛邪扶正固本，兼之中醫(yī)藥發(fā)揮藥效具有多環(huán)節(jié)、多靶點的特點，對于化療后的不良反應(yīng)起到一定的增效減毒，使化療順利進(jìn)展，更是在擴(kuò)大化療藥物的適用范圍，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

4.2 防治化療藥物所致的胃腸道反應(yīng) 目前，化療作為治療腫瘤常用并且還是主要的輔助療法，其所伴發(fā)的患者惡心、納差、劇烈嘔吐、腹痛腹瀉或者便秘等消化道不適癥狀，導(dǎo)致患者電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)吸收不佳，在一定程度上影響化療進(jìn)程，并很可能導(dǎo)致化療的失敗。因此，采取積極的有效的預(yù)防措施刻不容緩，以改善患者的食欲，減弱甚至消除消化道毒副作用，修復(fù)胃腸道功能，這樣一來，不僅可以使患者的生存率得到明顯的提升，還能夠在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量［26-27］。中醫(yī)藥文化博大精深，源遠(yuǎn)流長，且注重辨證論治，可以從益氣和胃、養(yǎng)益氣血的角度針對胃腸道不良反應(yīng)給予治療，從而恢復(fù)并改善正常的胃腸道系統(tǒng)功能，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)并不具備這些優(yōu)勢，是無法替代的。

中醫(yī)認(rèn)為，脾胃作為氣血生化之源，運化水谷，亦是先天之本，在治療上更注重治病必求于本［28］。而惡性腫瘤總屬本虛標(biāo)實證，在臨床治療中較多使用藥性較烈并且具有驅(qū)邪作用的化療藥物后，往往會損傷脾胃，使脾胃失和，運化不暢，從而氣血生化不足，導(dǎo)致人體正氣虧虛，身體羸弱，在脾胃上表現(xiàn)為脾胃氣虛，運化無力則內(nèi)生痰濕，同時濕邪困阻脾，氣機(jī)阻滯，因此腫瘤患者多表現(xiàn)為氣機(jī)不暢，升降失調(diào)，痰瘀互結(jié)，臨床表現(xiàn)主要以納差、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉或便秘等胃腸道不適癥狀為主，故依據(jù)中醫(yī)虛實治療原則中所謂虛則補之，損則益之，治則注重調(diào)理脾胃為主。符彩選等［29］指出具有扶正祛邪作用的中藥片仔癀能夠減輕5-FU引起的胃腸道毒副作用，在一定程度上大大地保護(hù)胃腸黏膜的完整性。據(jù)張曉春等［30］報道，化療后運用辛開苦降、集補瀉于一體的半夏瀉心湯對心下痞滿、嘔吐下痢、氣短乏力等癥狀進(jìn)行治療，在一定程度上降低了化療所誘發(fā)的毒副作用，體現(xiàn)了中醫(yī)藥在胃腸道保護(hù)上的療效及優(yōu)勢。王德山等［31］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，由以半夏瀉心湯為主方配伍合成的止吐劑（半夏、干姜、黃芩、竹茹、甘草、旋復(fù)花、人參和大棗），可以防止順鉑所致的嘔吐。Yale大學(xué)科學(xué)家將傳統(tǒng)中藥黃芩湯開發(fā)成現(xiàn)代植物藥制劑PHY906，其作為一種新型的中草藥制劑，至今已有1 800年的歷史，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，它可以降低化療藥物伊立替康引起的胃腸道的毒副反應(yīng)［32］。因此，中醫(yī)藥簡便、價廉的優(yōu)點在預(yù)防和治療化療藥物所引起的胃腸道不良反應(yīng)方面有很大優(yōu)勢，從而達(dá)到了較為理想的治療效果。

4.3 防治化療藥物對肝腎功能的損害 肝腎功能損害也是化療藥物所引起的常見副反應(yīng)之一，并且成為臨床上不能完全發(fā)揮化療效果的主要原因之一。中醫(yī)相對于西醫(yī)來說，在這方面的治療上具有一定的優(yōu)勢，常采用滋補肝腎、疏肝理氣、清肝利膽等方法來減輕化療的毒副反應(yīng)［33-34］。有報道稱生脈飲加減丹參、黃芪、虎杖等可調(diào)和肝脾、補氣化濕［35］，滋補肝腎、養(yǎng)肺滋陰［36］，養(yǎng)血活血，活血消癰，充分發(fā)揮疏肝理氣、清熱解毒、益氣養(yǎng)陰之功，對改善并增強(qiáng)機(jī)體免疫力，同時對肝、腦等臟器具有很好的保護(hù)效果，其中黃芪對肝臟有一定的保護(hù)作用，可以減輕并修復(fù)化療藥物對肝腎損傷；虎杖的抗菌降脂功效可以針對化療藥物造成的肝細(xì)胞損傷后的修復(fù)以及再生，通過對炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制從而對肝功能恢復(fù)起到促進(jìn)作用。在臨床研究中黃莉等［37］使用以益氣健脾、利濕瀉濁為主中藥內(nèi)服并輔以瀉火解毒、育陰潛陽為主的中藥灌腸，并緊密結(jié)合西藥對癥支持治療化療后肝腎功能損害60例，結(jié)果顯示總有效率為83.3%，說明中醫(yī)藥結(jié)合西醫(yī)治療化療所示的肝腎損傷，明顯提高其治療效果。從目前所具備的文獻(xiàn)資料來分析，中醫(yī)防治針對該類疾病也有很大的發(fā)展空間，緊密遵守辨證施治的原則，尤其是對肝腎損害的防治獨具特色，明確西醫(yī)無法達(dá)到的治療預(yù)期，故臨床上應(yīng)積極實施中西醫(yī)結(jié)合，以更好地針對肝腎損害進(jìn)行防治，改善并提高治療的總體效果。

5 結(jié)語與展望

中醫(yī)藥在我國歷史悠久，資源豐富，大量報道都證明很多中藥復(fù)方和單味藥對腫瘤有一定的抑制作用?；熕幬锫?lián)合中藥治療腫瘤，不僅對臨床表現(xiàn)癥狀有所改善，還能夠提高患者的生活質(zhì)量，亦對毒副作用有一定程度的減輕功效，與單純化療相比有著明顯的優(yōu)勢。因此，中西醫(yī)聯(lián)合的治療方案可以考慮為惡性腫瘤的首選策略。但是由于中醫(yī)辨證思路不一致，加上化療方案的多樣性，并且在實驗過程中隨機(jī)對照不能進(jìn)行嚴(yán)格的控制，導(dǎo)致相對的臨床資料報道存在一定的數(shù)據(jù)差異。因此使用化療藥物進(jìn)行治療干預(yù)后，中醫(yī)藥如何實現(xiàn)減毒增效作用并作出合理的解釋還有待進(jìn)一步探索研究。今后我們需要進(jìn)一步有計劃地將手術(shù)、放療、化療、中醫(yī)藥治療相結(jié)合，充分彰顯中醫(yī)藥治療在腫瘤治療中的優(yōu)勢，促進(jìn)和推廣中醫(yī)藥更好地為腫瘤患者服務(wù)。