中醫(yī)藥防治冠心病介入術(shù)后再狹窄的研究進(jìn)展

李洋 白雪 楊思進(jìn)

【摘要】冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）是目前嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病，具有高發(fā)病率及死亡率，且發(fā)病年齡逐漸年輕化。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病的重要手段，但介入術(shù)后再狹窄（in-stent restenosis，ISR）是影響其預(yù)后的重要問題。單純使用西藥無法達(dá)到理想的治療效果，研究顯示聯(lián)合中醫(yī)藥治療顯著降低ISR的發(fā)生率。本文將對(duì)ISR的中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制、中醫(yī)藥治療情況做一綜述。

【關(guān)鍵詞】冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù);支架內(nèi)再狹窄;中醫(yī)藥

【中圖分類號(hào)】R259 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2019.04..02

目前對(duì)冠心病的治療主要是藥物治療、PCI及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG），PCI在臨床上廣泛應(yīng)用，其優(yōu)點(diǎn)是操作簡易、創(chuàng)傷小、療效顯著。但I(xiàn)SR嚴(yán)重影響支架置入術(shù)后患者的預(yù)后，是PCI領(lǐng)域亟待解決的重大問題。

1 ISR的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

ISR的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)是冠脈支架內(nèi)或支架后5 mm范圍內(nèi)血管管腔狹窄程度>50%。ISR的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，是血管局部損傷后的一種修復(fù)反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制包括炎癥反應(yīng)、血小板沉積、血栓形成、基質(zhì)沉積、血管彈性回縮、血管重塑、血管平滑肌細(xì)胞過度增殖及凋亡減少等。目前普遍認(rèn)為，再狹窄的主要病理機(jī)制是平滑肌細(xì)胞的過度增殖。

不同支架類型ISR發(fā)生的病理機(jī)制稍有不同，羅明華等[1]研究DES置入后1年發(fā)生ISR的冠心病患者，發(fā)現(xiàn)ISR的病理改變包括新生動(dòng)脈粥樣斑塊及纖維組織增殖。王鵬等[2]發(fā)現(xiàn)在晚期ISR、糖尿病及急性冠脈綜合征患者中，DES發(fā)生ISR的重要機(jī)制可能是新生粥樣硬化病變，且與支架內(nèi)血栓、內(nèi)膜破裂相關(guān)。劉小寧等[3]研究表明支架內(nèi)新生內(nèi)膜動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展至內(nèi)膜破裂在金屬裸支架（BMS）和藥物洗脫支架（DES）相關(guān)的極晚期支架內(nèi)血栓（very late stent thrombosis，VLST）病變中都普遍存在，且BMS晚于DES。Chavarria J等[4]發(fā)現(xiàn)Absorb生物可吸收支架（BVS）ISR發(fā)生率約5.4%，大多在晚期或極晚期，分為局灶性及彌漫性病灶，局灶性多見（67%），位于支架近端，OCT發(fā)現(xiàn)其特點(diǎn)為分層增生或新生內(nèi)膜異質(zhì)性;而彌漫性病灶的特點(diǎn)為新生AS形成，包括富含脂質(zhì)斑塊內(nèi)膜增生、微通道和微血管鈣化。Ishida K等[5]認(rèn)為BVS支架小梁異常吸收導(dǎo)致ISR，Dalos D[6]認(rèn)為BVS-ISR是由于病變處發(fā)生冠脈痙攣或者心肌橋所致。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)ISR的發(fā)生與基因的表達(dá)有關(guān)，Janjanam J等[7]研究發(fā)現(xiàn)lmcd1聯(lián)合E2F1作為一個(gè)在Cdc6表達(dá)的激活劑，刺激人血管平滑肌的增殖，從而促進(jìn)人類動(dòng)脈粥樣硬化，提示lmcd1在再狹窄的中起作用。Yang F等[8]發(fā)現(xiàn)miRNA-22和EVI1是血管平滑肌細(xì)胞功能的新型調(diào)節(jié)劑，尤其在是新生內(nèi)膜增生方面。He YH等[9]研究發(fā)現(xiàn)血清HMGB 2水平與ISR有關(guān)。HMGB 2通過活性氧激活促進(jìn)動(dòng)脈絲損傷小鼠的內(nèi)膜增生。Y？ld？r？m E等[10]研究表明Gensini評(píng)分、支架直徑、支架長度、LVEF、LDL-C與ISR獨(dú)立相關(guān)，具有很大程度冠狀動(dòng)脈疾病的患者應(yīng)被視為未來支架內(nèi)再狹窄的候選人。蔡振東等[11]研究發(fā)現(xiàn)ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白、分叉病變、心肌橋等，ISR的保護(hù)性因素包括較大直徑支架、服用他汀類藥物及阿司匹林。

2 ISR的中醫(yī)藥研究進(jìn)展

2.1 支架內(nèi)再狹窄的中醫(yī)病因病機(jī)

《素問·痹癥篇》曰：“心痹者，脈不通”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰“邪在心，則病心痛”、“心痹者，脈不通，煩則新下鼓，痹在上氣而喘”?！督饏T要略》一書正式提出胸痹這一概念，“師曰：夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹心痛者，以其陰弦故也”。將其病機(jī)歸納為陽微陰弦，即上焦陽氣不足，下焦陰寒內(nèi)盛。

冠脈支架術(shù)后再狹窄仍屬于中醫(yī)“胸痹”的范疇，關(guān)于ISR的病機(jī)，各大醫(yī)家有不同的見解。劉玉潔教授[12]認(rèn)為，ISR主要責(zé)之于痰和瘀，早期心氣虛弱，中期多陰血損傷，后期則陰陽氣血俱傷。以心氣受損為本，痰濕瘀血為標(biāo)。何立人等[13]認(rèn)為冠心病PCI術(shù)后多有“本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)錯(cuò)雜，痰瘀互結(jié)，心脈痹阻”。多虛、多濁、多郁、多痰、多瘀毒是PCI術(shù)后再狹窄的病機(jī)，治療宜補(bǔ)虛活血、行氣開郁、逐痰祛濕化濁、解毒透邪。鄧?yán)险J(rèn)為[14]，PCI術(shù)后病機(jī)特點(diǎn)為“本虛為主，兼有邪實(shí)”，“氣不足者，邪必湊之”，術(shù)后正氣不足，瘀血和痰濁等有形實(shí)邪形成，主要是瘀血，再次閉塞脈絡(luò)，因此，宜采用益氣活血之法。李慶海[15]認(rèn)為：冠脈狹窄以本虛標(biāo)實(shí)為主，臨床辨證以痰瘀互結(jié)型為多見，且多兼有氣虛、血瘀、郁熱。郭維琴教授[16]認(rèn)為虛、瘀、熱毒是ISR的病機(jī)關(guān)鍵，氣虛血瘀、熱毒內(nèi)結(jié)是ISR的重要病機(jī)，益氣活血、解毒化結(jié)是防治ISR的重要治法。梁超教授[17]認(rèn)為ISR的病位在血脈，其發(fā)病病機(jī)仍是“陽微陰弦”，其穩(wěn)定期是“陽虛陰存”。

2.2 中醫(yī)單味藥及提取物的研究

王峰等[18]研究發(fā)現(xiàn)水蛭可降低血小板最大聚集率、GMP-140、PF4和D-dimmer，對(duì)PCI后ISR有一定防治作用。吳晶魁等[19]發(fā)現(xiàn)水蛭可能通過調(diào)降血脂，降低TGF-β1水平，從而抑制VSMCs的增殖、促進(jìn)其凋亡，抑制內(nèi)膜增厚、減少斑塊形成等環(huán)節(jié)，進(jìn)而干預(yù)早期AS進(jìn)程。安小軍等[20]發(fā)現(xiàn)長期小劑量服用水蛭、葛根可改善心肌代謝，提高心臟功能，且能提高治療心肌梗死的療效，對(duì)預(yù)防再發(fā)心肌梗死有臨床價(jià)值，。楊寶剛等[21]發(fā)現(xiàn)使用水蛭治療后一氧化氮（NO）升高，血栓素B2（TXB2）、內(nèi)皮素-1（ET-1）降低，其可降低冠脈支架術(shù)后患者的主要不良心血管事件，機(jī)制可能是改善血管內(nèi)皮功能。

楊雷等[22]發(fā)現(xiàn)黃芪提取物可顯著改善大鼠心肌梗死后的血液流變學(xué)指標(biāo)、膠原纖維構(gòu)成比例和組織病變。閻卉芳等[23]發(fā)現(xiàn)黃芪當(dāng)歸配伍對(duì)血管內(nèi)皮受損后內(nèi)膜增生具有抑制作用。張瓅方等[24]發(fā)現(xiàn)黃芪、丹參配伍提取物可以有效上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子及其受體KDR的表達(dá)，從而促進(jìn)心肌梗死大鼠心肌組織中血管新生作用。李思耐等[25]研究發(fā)現(xiàn)益氣藥黃芪、黨參可提高心肌梗死后心衰模型心肌復(fù)極速度，減少室性心律失常發(fā)生率，改善心功能和預(yù)后。陳曼莉等[26]研究發(fā)現(xiàn)黃芪提取物可顯著改善大鼠心肌梗死后心肌組織的紊亂狀態(tài)，促進(jìn)受損心肌組織中新生血管數(shù)量的增加，提高受損心肌組織中血管內(nèi)皮生長因子、其受體fms樣酪氨酸激酶、Flk1 mRNA和蛋白的表達(dá)。彭熙煒等[27]研究發(fā)現(xiàn)黃芪和當(dāng)歸在一定比例范圍配伍時(shí)具有抑制血管內(nèi)膜增生的作用，其中以黃芪：當(dāng)歸=1：1配伍比例抗血管內(nèi)膜增生的作用為佳。大量研究發(fā)現(xiàn)桂枝能增強(qiáng)心肌收縮力、增加心臟每搏輸出量、增加冠脈血流量、改善冠脈血液循環(huán)，具有強(qiáng)心和抗心律失常的作用，能舒張外周血管、改善血液循環(huán)，使小血管灌流量增加[28-29]。

2.3 中藥復(fù)方制劑

王琳茹等，對(duì)70例PCI術(shù)后患者觀察90天，結(jié)果觀察組（服用益氣化瘀膠囊）在降低血漿hs-CRP和血小板活化標(biāo)志物CD62p方面而明顯優(yōu)于對(duì)照組（服用安慰劑），大大降低冠心病支架術(shù)后再狹窄發(fā)生率[30]。孟偉等，觀察60例PCI術(shù)后患者，隨機(jī)分為對(duì)照組（常規(guī)西藥）和實(shí)驗(yàn)組（加用防窄化瘀湯口服）各30例，共6個(gè)月。結(jié)果顯示防窄化瘀湯能顯著減少冠心病支架術(shù)后患者ISR的發(fā)生率，降低支架術(shù)后血清炎癥因子水平，說明益氣活血、解毒化結(jié)法對(duì)防治ISR有效，其機(jī)制可能是抑制支架術(shù)后炎癥反應(yīng)[31]。肖南海等發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀聯(lián)合心血通膠囊可顯著改善ISR，有效抑制炎癥[32]。鄒培源等，運(yùn)用心痛舒方再狹窄發(fā)生率顯著降低，說明心痛舒方對(duì)冠心病病人PCI術(shù)后再狹窄的預(yù)防有一定作用[34]。

3 結(jié) 語

中醫(yī)理論擁有科學(xué)的理論體系，中藥具有多靶點(diǎn)、多途徑、副作用小的特點(diǎn)，可照顧到ISR的發(fā)病機(jī)制及病理生理特點(diǎn)等多個(gè)方面。我們應(yīng)大力發(fā)揚(yáng)中西醫(yī)結(jié)合，聯(lián)合中醫(yī)中藥防治ISR，相信未來ISR將不是問題。

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本文編輯：趙小龍