中醫(yī)藥治療痛風的動物實驗研究進展

丁原全

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊大連康復療養(yǎng)中心，遼寧省大連市 116017，電子郵箱：24842908@qq.com)

【提要】 近年來痛風的患病率呈增長態(tài)勢，已嚴重威脅到人們的生命健康。常規(guī)的藥物治療痛風存在較多的不良反應。中醫(yī)藥在治療痛風方面具有其獨特優(yōu)勢，探索中醫(yī)藥治療，痛風作用機制的研究也與日俱增。本文就近年來中醫(yī)藥治療痛風的動物實驗研究做一綜述。

伴隨著社會經(jīng)濟的高速發(fā)展，痛風的患病率也隨之增高。痛風的常規(guī)藥物治療具有一定的療效，但也存在較多的不良反應，如肝腎損害、皮膚黏膜損傷、白細胞減少、停藥后復發(fā)等[1]。而中醫(yī)中藥治療痛風具有療效持久、性價比高、毒副作用少等優(yōu)勢。近年來，相關學者針對中醫(yī)藥治療痛風開展了大量動物實驗研究，并取得一定成效。本文從痛風動物模型的建立、中藥提取物、單味藥、方劑治療痛風等方面進行綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1 痛風動物模型的構建方法

建立標準、科學的痛風動物模型，為痛風的藥物治療提供了藥效學依據(jù)，目前痛風動物模型的種類較多且制作方法各異。有學者通過腹腔注射氧嗪酸鉀300 mg/kg建立小鼠高尿酸血癥模型[2]，或通過關節(jié)腔注射尿酸鹽結晶建立急性痛風性關節(jié)炎小鼠模型[3]，或將0.1 mL尿酸鈉溶液(50 mg/mL) 注入大鼠左側踝關節(jié)腔，建立急性痛風性關節(jié)炎模型[4]。劉維超等[5]分別采用1%角叉菜膠0.1 mL和25%尿酸鈉溶液0.02 mL注入大鼠右后足跖皮下，結果顯示這兩種方法均可誘導大鼠痛風性關節(jié)炎的形成。施琬等[6]采用皮下注射氧嗪酸鉀聯(lián)合乙胺丁醇與次黃嘌呤灌胃的方法，增加大鼠體內尿酸的生成，抑制其尿酸的分解和排泄，使更多的尿酸蓄積于大鼠體內，從而建立相對穩(wěn)定持續(xù)的高尿酸血癥大鼠模型。戴蕓等[7]采用含20%酵母浸粉飼料喂養(yǎng)昆明小鼠，建立血清尿酸水平升高的高尿酸血癥小鼠模型。上述痛風動物模型的構建方法實用、簡單，具有可操作性和有效性，常為研究痛風提供可靠的動物實驗模型。

2 中藥提取物治療痛風的動物實驗研究

在動物實驗的研究中，中藥提取物治療痛風的作用機制取得了可喜的成績，研究發(fā)現(xiàn)其對肝臟的損害小，綜合藥理作用廣泛。

海風藤具有通絡止痛等功效，其提取物具有抗炎鎮(zhèn)痛、降低血尿酸水平的藥理作用，其可能通過抑制黃嘌呤氧化酶等抗炎作用，抑制血尿酸合成來降低小鼠血尿酸的水平，減少尿酸鹽結晶堆積，從而減輕血管內皮損害所導致的關節(jié)腫脹[8]。李萍等[9]發(fā)現(xiàn)玉米須黃酮提取物可減輕改良痛風性關節(jié)炎模型大鼠的關節(jié)腫脹程度，其高、中劑量組大鼠血清血尿酸、白細胞介素(interleukin，IL)1β水平均顯著低于模型組，說明玉米須黃酮提取物能夠通過抑制白細胞介素等炎性因子的表達，調控信號通路，減輕水腫及炎性細胞浸潤，緩解痛風性關節(jié)炎大鼠的炎癥癥狀?；⒄染哂谢鲋雇?、清熱解毒之功效，研究顯示，虎杖醇提物可降低毛細血管的通透性，抑制痛風性關節(jié)炎小鼠模型IL-6的表達，降低炎性反應，從而發(fā)揮防治痛風性關節(jié)炎的作用[10]。土三七提取物可改善尿酸鈉誘導的急性痛風性關節(jié)炎大鼠的關節(jié)腫脹程度，顯著降低IL-1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-1α水平，說明土三七提取物對急性痛風性關節(jié)炎大鼠有積極的治療作用[11]。平臥菊三七味甘性平，含有生物堿和其他活性成分。許溪等[3]研究結果顯示，低劑量(4 000 mg生藥/kg)的平臥菊三七乙醇提物可以降低高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平并可減少小鼠的扭體次數(shù)，減輕其耳腫脹，提示平臥菊三七乙醇提物對于痛風具有良好的抑制作用。水蛭具有活血化瘀消癥之功，具有較好的治療痛風效果，水蛭素是水蛭的一種重要活性物質。劉喜華等[12]觀察水蛭素對高尿酸血癥及急性痛風性關節(jié)炎大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)水蛭素可以降低血清尿酸及尿素氮水平，減輕足跖急性腫脹、腎臟病理學損傷，降低葡萄糖轉運體9的表達等，其機制可能為水蛭素通過調節(jié)葡萄糖轉運體9的表達、保護腎臟起到抗痛風和抗高尿酸血癥的作用。研究發(fā)現(xiàn)，白芍的有效成分白芍總苷，可以降低急性痛風性關節(jié)炎大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，緩解關節(jié)腫脹度，其作用機制可能是通過抑制TNF-α等引起的自身炎癥免疫反應，發(fā)揮抗痛風作用[13]。戴蕓等[7]觀察白芍總苷對高尿酸小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)白芍總苷能明顯降低尿酸水平，并且對高尿酸小鼠肝組織中腺苷脫氨酶和黃嘌呤氧化酶的活性有顯著抑制作用。萆薢的有效成分萆薢總皂苷可能是通過抑制IL-1β等炎性細胞因子的表達、抑制嗜中性白細胞堿性磷酸酶炎性體的形成，來防治痛風性關節(jié)炎的發(fā)作[14]。李利生等[15]研究淫羊藿主要活性物質之一淫羊藿苷的抗痛風作用機理，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能減少急性痛風性關節(jié)炎大鼠前列腺素E2、TNF-α等炎癥介質對血管內皮細胞的刺激，減輕組織的破壞和細胞損傷；還可抑制炎性介質的合成及環(huán)氧化酶2蛋白表達，改善急性痛風性關節(jié)炎模型大鼠步態(tài)評分和關節(jié)腫脹。這提示淫羊藿苷通過抑制由尿酸鹽結晶引起的炎癥反應來改善急性痛風性關節(jié)炎大鼠的癥狀，達到緩解痛風作用。

3 方劑治療痛風的動物實驗研究

多種中藥靈活組合治療痛風，可以發(fā)揮中藥方劑整體、綜合的效果。平凡等[2]研究發(fā)現(xiàn)，萆薢除痹湯能降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸和黃嘌呤氧化酶水平、減少小鼠扭體次數(shù)、縮短初次扭體時間及降低IL-β1、TNF-α的表達，明顯減輕小鼠耳腫脹及踝關節(jié)腫脹程度，認為萆薢除痹湯降低尿酸水平可能是通過抑制黃嘌呤氧化酶的水平來實現(xiàn)的，同時通過降低IL-β1、TNF-α的表達起到抗炎鎮(zhèn)痛的作用。溫惠紅等[4]的研究表明，加味桂枝茯苓丸可降低雄性痛風大鼠的關節(jié)腔腫脹程度及血清尿酸水平，加味桂枝茯苓丸可通過抑制大鼠關節(jié)滑膜組織IL-1β和髓樣分化因子的表達，來緩解痛風的炎癥發(fā)展。劉歡等[16]觀察由“薏苡仁湯”加減而成的自擬痛風方(由澤瀉、附子、車前子、玉米須、蒼術、桂枝、山茱萸、黃柏、芡實、澤蘭、丹皮、益母草、黃芪、半邊蓮、貓須草、當歸、三棱、莪術、大腹皮、甘草等組成)，對尿酸鈉關節(jié)炎的影響，結果顯示該方劑可以抑制急性痛風關節(jié)炎反應，其機制可能是其可降低血清中IL-6、IL-12、TNF-α、核因子κB受體活化因子配體含量，并上調血清中骨保護素的分泌及其與核因子κB受體活化因子配體比值，降低滑膜組織中核因子-κB p65蛋白表達，從而發(fā)揮解毒消腫、清熱止痛等功效。加味活絡效靈丹(源于《醫(yī)學衷中參西錄》)防治痛風的機制可能是通過降低關節(jié)組織中IL-1β的表達而改善痛風大鼠的活動情況和整體狀態(tài)，緩解大鼠關節(jié)的腫脹[17]。加味四妙散可能通過降低關節(jié)液中IL-1β、IL-6、TNF-α等趨化因子及炎性細胞因子的表達，抑制炎癥細胞的聚集，緩解痛風性關節(jié)炎大鼠的急性炎癥反應[18]。李鼎鵬等[19]研究了忍冬藤顆粒(忍冬藤30 g、川芎15 g、黃柏15 g、木瓜15 g、僵蠶15 g、牛蒡子15 g、蒲公英15 g、澤蘭15 g、地龍15 g)對急性痛風性關節(jié)炎大鼠的抗炎作用及其機制，發(fā)現(xiàn)忍冬藤顆粒能降低大鼠IL-1β、TNF-α含量和血尿酸值，促進熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP 70)及其mRNA的表達，同時減輕并抑制炎癥反應，認為忍冬藤顆粒是通過增強HSP 70的表達發(fā)揮自我保護作用，來降低炎癥因子的水平，從而達到降尿酸的作用。張劍勇等[20]研究發(fā)現(xiàn)，中藥痛風泰顆粒(土茯苓45 g，山茱萸6 g、秦艽15 g，赤芍、山慈菇、川牛膝各10 g，川萆薢30 g)可明顯地降低急性痛風性關節(jié)炎大鼠IL-1、IL-6、TNF-α水平，改善大鼠關節(jié)狀態(tài)，說明痛風泰顆?？雇达L的作用機制可能與抑制炎性因子的表達有關。

4 中藥外治法治療痛風的動物實驗研究

瘀毒阻滯發(fā)熱是急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)病機制之一。中醫(yī)刺血外治療法可使局部壓力改善，促進尿酸鹽等炎性物質排出，起到活血化瘀止痛作用。呂凱露等[21]觀察刺血療法治療急性痛風性關節(jié)炎大鼠的療效及作用機制，結果顯示，實驗組大鼠IL-1β mRNA的相對表達水平、IL-10平均甲基化率、關節(jié)腫脹指數(shù)均明顯降低，認為刺血療法可能是通過調控IL-10和IL-1的表達來發(fā)揮抗炎效應，而其抑炎效應則由其調控IL-10基因啟動子區(qū)5′CpG島甲基化的程度決定。劉維超等[5]研究了痛風氣霧劑(由草烏、黃柏、川烏、大黃、黃柏等組成)對急性痛風性關節(jié)炎大鼠的抗炎鎮(zhèn)痛作用，結果表明，該藥可透過皮膚吸收，發(fā)揮消炎止痛的作用從而緩解關節(jié)腫脹，因此認為該藥是治療痛風的有效外用藥物之一。

5 展 望

隨著現(xiàn)代實驗技術的高速發(fā)展，從分子生物學、基因學水平研究痛風的機制已成為一種趨勢。中醫(yī)藥治療痛風歷史悠久，且療效肯定，但其作用機理尚有待進一步闡釋。應盡可能地將動物實驗研究成果轉化為臨床研究，開發(fā)出高效又安全的抗痛風中草藥，以便更有針對性地防治痛風的發(fā)生、發(fā)展，造福于人類。