不同降調(diào)節(jié)方案對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者IVF/ICSI-ET結(jié)局影響的回顧性分析

吳澤璇，林海燕，李彩華，梁怡婳，張清學(xué)*

(1. 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣州 510120；2. 北京大學(xué)深圳醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，深圳 518035)

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡女性的常見病之一，與不孕癥有密切的聯(lián)系。據(jù)文獻(xiàn)報道，在育齡女性中子宮內(nèi)膜異位癥的患病率約為10%～15%[1]，在不孕女性中高達(dá)25%～50%；而在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，合并不孕癥者可達(dá)30%～50%[2]。盡管已有大量研究和多種治療方法嘗試解決這部分患者的生育問題，但至今仍不能得到滿意的效果，仍有許多問題值得探討。輔助生殖技術(shù)是子宮內(nèi)膜異位癥患者治療不孕癥的重要措施，為病情嚴(yán)重或經(jīng)藥物、手術(shù)治療無效的患者帶來了希望。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫(簡稱巧囊)是其主要的類型之一。本研究通過對巧囊患者進(jìn)行IVF/ICSI-ET助孕的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討降調(diào)節(jié)方案對其助孕結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對象

收集2011年1月至2014年12月在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF/ICSI-ET助孕治療的巧囊患者。巧囊的診斷標(biāo)準(zhǔn)：腹腔鏡檢查聯(lián)合病理檢查，或經(jīng)≥2次B超檢查見典型的巧囊病灶。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡<40歲；(2)基礎(chǔ)FSH<15 U/L；(3)IVF/ICSI周期數(shù)≤3個；(4)新鮮移植周期；(5)超長方案或長方案降調(diào)節(jié)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并卵巢因素：卵巢缺如、卵巢囊腫(非子宮內(nèi)膜異位囊腫)剔除手術(shù)史和卵巢腫瘤；(2)合并子宮因素：子宮內(nèi)膜息肉、宮腔黏連、子宮肌瘤、子宮畸形、子宮腺肌??；(3)輸卵管積液者。

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，共納入325名患者的372個周期，分為3組：在IVF/ICSI周期中存在巧囊且既往未行巧囊剔除術(shù)者為巧囊組(A組，90個周期)；既往曾行單側(cè)或雙側(cè)巧囊剔除術(shù)且術(shù)后復(fù)發(fā)巧囊者為巧囊剔除術(shù)后復(fù)發(fā)組(B組，92個周期)，術(shù)后未復(fù)發(fā)者為巧囊剔除術(shù)后未復(fù)發(fā)組(C組，190個周期)。每組中再根據(jù)降調(diào)節(jié)方案的不同分為超長方案亞組：A1、B1和C1組，長方案亞組：A2、B2和C2組。

二、研究方法

1.IVF/ICSI：超長方案：月經(jīng)周期第1～5天注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)3.75 mg(益普生，法國)，每28 d注射1次，根據(jù)患者的血清糖類抗原125(CA125)水平或(和)卵巢囊腫的大小等情況決定后續(xù)GnRH-a的用量(3.75 mg或1.87 mg或1.25 mg或0.93 mg)，共2～4次，末次注射后的第14天左右開始促性腺激素(Gn)(默克，瑞士；或默沙東，美國)促排卵。長方案：前次月經(jīng)第20天左右B超確定已排卵后(或服用口服避孕藥后)注射短效GnRH-a(益普生，法國)0.1 mg/d或0.05 mg/d或長效GnRH-a(益普生，法國)降調(diào)節(jié)，14 d后達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)開始Gn(默克，瑞士；或默沙東，美國)促排卵。定期B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況(卵泡徑線和數(shù)目)，并檢測血卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和雌二醇(E2)水平，當(dāng)有≥2個卵泡直徑≥18 mm，或≥3個卵泡直徑≥17 mm時，當(dāng)晚注射人絨毛膜促性腺激素(HCG，寧波人健)5 000～10 000 U，36 h后經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵。取卵當(dāng)天開始黃體支持，肌肉注射黃體酮(浙江仙琚)60 mg/d。根據(jù)丈夫精液情況決定行IVF或ICSI。取消取卵的情況包括：無優(yōu)勢卵泡發(fā)育、已排卵、自然妊娠或者患者個人原因。

2.ET和妊娠隨訪：根據(jù)胚胎情況，取卵后3 d或5 d挑選合適的胚胎移植，移植胚胎數(shù)目1～3個。取消移植的情況包括：無可利用胚胎、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)高風(fēng)險、子宮內(nèi)膜薄、HCG日孕酮升高或其他因素。移植14 d后測血HCG，陽性者為妊娠。移植35 d后行經(jīng)陰道B超，見孕囊者為臨床妊娠，同時確定孕囊個數(shù)。臨床妊娠到孕12周以內(nèi)發(fā)生流產(chǎn)為早期流產(chǎn)。

3.主要觀察指標(biāo)：獲卵數(shù)：取卵時獲得的卵母細(xì)胞總數(shù)；胚胎種植率：總孕囊數(shù)/總移植胚胎數(shù)；臨床妊娠率：臨床妊娠例數(shù)/移植周期數(shù)。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、A組中超長方案和長方案促排卵比較

兩種方案患者的年齡、基礎(chǔ)FSH、竇卵泡數(shù)(AFC)比較均無顯著性差異(P>0.05)；A1組的降調(diào)前CA125水平、巧囊個數(shù)、巧囊平均直徑均顯著高于A2組(P<0.05)(表1)。兩組的Gn用量、獲卵數(shù)、MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)、可利用胚胎數(shù)和取消取卵率均無顯著性差異(P>0.05)；A1組的取消移植率顯著低于A2組(P<0.05)；兩組的種植率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率和OHSS發(fā)生率比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表1 A組中兩種方案患者的一般資料比較(-±s)

注：與A2組比較，*P<0.05

表2 A組中兩種方案患者的促排卵指標(biāo)及妊娠結(jié)局比較 [(-±s)，%]

注：與A2組比較，*P<0.05

二、B組中超長方案和長方案促排卵比較

B1組與B2組的年齡、基礎(chǔ)FSH、AFC比較無顯著性差異(P>0.05)；B1組降調(diào)前CA125水平、巧囊個數(shù)、巧囊平均直徑均顯著高于B2組(P<0.05)(表3)。Gn用量在B1組有升高趨勢，但尚無顯著性差異(P=0.056)；B1組的HCG日E2水平、獲卵數(shù)、MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)和可利用胚胎數(shù)均顯著低于B2組(P<0.05)；兩組的取消取卵率、取消移植率、種植率和臨床妊娠率均無顯著性差異(P>0.05)(表4)。B1、B2組的早期流產(chǎn)例數(shù)均為0，故未再統(tǒng)計早期流產(chǎn)率。

三、C組中超長方案和長方案促排卵比較

C1和C2兩組的年齡、基礎(chǔ)FSH、AFC比較無顯著性差異(P>0.05)；C1組的降調(diào)前CA125水平顯著高于長方案組(P<0.05)(表5)。C1組Gn用量顯著高于C2組，獲卵數(shù)、MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)、可利用胚胎數(shù)則顯著低于C2組(P<0.05)；兩組的取消取卵率、取消移植率、種植率、臨床妊娠率和早期流產(chǎn)率均無顯著性差異(P>0.05)(表6)。

表3 B組中兩種方案患者的一般資料比較(-±s)

注：與B2組比較，*P<0.05

表4 B組中兩種方案患者促排卵指標(biāo)及妊娠結(jié)局比較 [(-±s)，%]

注：與B2組比較，*P<0.05

表5 C組中兩種方案患者的一般資料比較(-±s)

注：與C2組比較，*P<0.05

表6 C組中兩種方案患者促排卵指標(biāo)及妊娠結(jié)局比較 [(-±s)，%]

注：與C2組比較，*P<0.05

討 論

不同類型的子宮內(nèi)膜異位癥，盡管均存在盆腔的炎癥反應(yīng)，但由于病灶部位和嚴(yán)重程度不同，對IVF/ICSI-ET結(jié)局的影響存在一定差別。巧囊是較多見的子宮內(nèi)膜異位癥類型，多項研究表明，未經(jīng)手術(shù)治療的巧囊對卵巢的儲備功能和反應(yīng)性存在不良影響[3-5]。巧囊剔除術(shù)是治療該類型子宮內(nèi)膜異位癥的重要方式，但剔除術(shù)后易出現(xiàn)卵巢功能下降[6-8]，特別是巧囊直徑較大者。因此，巧囊患者的具體情況不同，對IVF/ICSI-ET助孕結(jié)局的影響可能存在差異。

對于子宮內(nèi)膜異位癥患者降調(diào)節(jié)方案的選擇，既往認(rèn)為超長方案有利于提高妊娠率。Rickes等[9]2002年的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用GnRH-a 3.75 mg預(yù)處理5～6次后，Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床妊娠率顯著升高。Sallam等[10]的薈萃分析結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行IVF或ICSI前使用GnRH-a 3～6個月，妊娠率可提高4倍，出生率較對照組也有顯著提高。GnRH-a的長時間預(yù)處理可能有利于改善盆腔內(nèi)環(huán)境，提高胚胎種植率和妊娠率，但其對卵巢的抑制作用較深，獲卵數(shù)和可利用胚胎數(shù)減少，患者進(jìn)行多個促排卵周期的可能性增加，特別是卵巢儲備功能明顯下降的卵巢巧囊患者和巧囊剔除術(shù)后患者，甚至有可能取不到卵母細(xì)胞或不能獲得足夠的可利用胚胎，反而不利于獲得良好的助孕結(jié)局。因此，超長方案是否適用于子宮內(nèi)膜異位癥患者是值得探討的問題。近年來，長方案或者拮抗劑方案應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥患者越來越受到關(guān)注。Kolanska等[11]的研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者應(yīng)用長方案與拮抗劑方案的MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)和胚胎數(shù)相似，一個取卵周期的累積妊娠率無顯著性差異，但長方案新鮮移植的妊娠率和活產(chǎn)率顯著高于拮抗劑方案，因而認(rèn)為長方案的益處可能更多。

對于巧囊患者促排卵方案選擇的研究目前仍較少。有的研究對比了不同類型子宮內(nèi)膜異位癥經(jīng)多個周期GnRH-a預(yù)處理后進(jìn)行不同促排卵方案的結(jié)局，如Pabuccu等[12]的研究分別比較了Ⅰ-Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥患者、巧囊剔除術(shù)后未復(fù)發(fā)患者和未行手術(shù)治療的巧囊患者長方案和拮抗劑方案的結(jié)局，發(fā)現(xiàn)前兩組患者兩種方案的獲卵數(shù)和可利用胚胎數(shù)相當(dāng)，而第3組患者長方案的獲卵數(shù)和可利用胚胎數(shù)顯著高于拮抗劑方案，3組患者長方案和拮抗劑方案的種植率、臨床妊娠率均無顯著性差異。欒紅兵等[13]對巧囊剔除術(shù)后復(fù)發(fā)患者行3個周期的GnRH-a預(yù)處理后，對比長方案和短方案促排卵患者的結(jié)局，結(jié)果顯示長方案的獲卵數(shù)較短方案增加，但兩種方案的妊娠結(jié)局無顯著性差異。有的研究則對比了未經(jīng)GnRH-a預(yù)處理的不同促排卵方案的結(jié)局，如Bastu等[14]對比了分期為Ⅲ～Ⅳ期的巧囊剔除術(shù)后未復(fù)發(fā)患者直接進(jìn)行長方案與拮抗劑方案的結(jié)局，發(fā)現(xiàn)長方案的可利用胚胎數(shù)顯著高于拮抗劑方案，而持續(xù)妊娠率則無明顯差異。而直接對比超長方案與其他方案的研究很少。劉冬娥等[15]的研究結(jié)果認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡或穿刺術(shù)后采用改良超長降調(diào)節(jié)方案的妊娠結(jié)局顯著優(yōu)于短方案，且Gn用量、獲卵數(shù)、受精數(shù)和卵裂數(shù)等促排卵效果兩組間無顯著性差異，因此認(rèn)為改良超長方案優(yōu)于短方案。

本研究通過分別對比巧囊組、巧囊剔除術(shù)后未復(fù)發(fā)組、巧囊剔除術(shù)后復(fù)發(fā)組進(jìn)行超長方案與長方案降調(diào)節(jié)的妊娠結(jié)局，探討巧囊患者合適的降調(diào)節(jié)方案，目前這方面的研究仍較少。結(jié)果表明，巧囊組超長方案亞組的獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、種植率和臨床妊娠率均與長方案亞組無顯著性差異，因此對于存在未經(jīng)手術(shù)治療的巧囊患者，超長方案的必要性仍需要斟酌。巧囊剔除術(shù)后患者，無論巧囊是否復(fù)發(fā)，在兩種方案患者的年齡及卵巢儲備功能具有可比性的前提下，超長方案亞組的獲卵數(shù)和可利用胚胎數(shù)顯著下降，說明GnRH-a的長時間應(yīng)用抑制了卵巢的反應(yīng)，而兩種方案的臨床妊娠率差異不明顯，說明應(yīng)用長方案也可以獲得理想的妊娠結(jié)局。

綜上，長方案降調(diào)節(jié)應(yīng)用于巧囊患者的妊娠結(jié)局與超長方案相似，可作為優(yōu)選方案之一，特別是對于巧囊剔除術(shù)后的患者。但由于本研究為回顧性分析，兩組患者進(jìn)入IVF/ICSI周期前的CA125水平、巧囊的大小和個數(shù)均存在差異，子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度亦可能不同，治療方案的選擇存在一定的偏倚。因此，需要平衡兩種方案的患者基礎(chǔ)條件，進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步探討。