體質(zhì)量與非酒精性脂肪性肝病

邵琮翔 廖獻(xiàn)花 鐘碧慧

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指以肝實質(zhì)細(xì)胞脂肪變性為病理特征，與代謝綜合征密切相關(guān)，并排除其他肝病的一組臨床綜合征。隨著生活水平的提高，NAFLD患病率逐年升高，我國成年人NAFLD患病率10年期間從15%增加到31%以上[1]。臨床上NAFLD患者多合并肥胖，但非肥胖NAFLD也占據(jù)了一定的比例。目前國內(nèi)尚未見對非肥胖NAFLD患者特點的全面報道，因此本文將對肥胖與非肥胖NAFLD從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點和治療等方面進(jìn)行綜述。

一、肥胖人群與NAFLD

(一)流行病學(xué) 體質(zhì)量與NAFLD發(fā)病率之間存在著密切聯(lián)系，一項納入851萬余人的meta分析得出，NAFLD患者中肥胖者占51.34%，而在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中，肥胖率更高達(dá)81.83%[2]。我國研究顯示，香港肥胖人群NAFLD患病率為60.5%[3]，哈爾濱則達(dá)到72.9%[4]。值得注意的是，以上關(guān)于肥胖人群NAFLD患病率的研究對象主要來自體檢中心或門診而非人群普查，具有一定的選擇偏倚。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.“二次打擊”假說與腸道菌群失調(diào)

目前關(guān)于NASH的發(fā)病機(jī)制，Day等提出的“二次打擊”學(xué)說被廣泛認(rèn)可。該學(xué)說認(rèn)為，與胰島素抵抗(IR)相關(guān)的一系列因素增加了肝臟的游離脂肪酸暴露，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，為第一次打擊。第二次打擊，則是以氧化應(yīng)激為核心，由活性氧誘導(dǎo)而發(fā)生肝細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)、壞死甚至纖維化。腸道菌群則通過腸-肝軸與NAFLD發(fā)生密切關(guān)聯(lián)。小腸細(xì)菌過度生長和腸道滲透性增加，使細(xì)菌產(chǎn)物如細(xì)菌脂多糖、多肽和細(xì)菌DNA通過門靜脈運(yùn)送至肝臟，激活特異性受體Toll樣受體及其下游細(xì)胞因子和炎癥因子，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

2.遺傳背景

多項研究得出Patatin樣磷酯酶結(jié)構(gòu)域蛋白3(PNPLA3)和六跨膜蛋白超家族成員2(TM6SF2)與NAFLD易感性密切相關(guān)。一項納入520例臺灣肥胖兒童及青少年的研究[5]發(fā)現(xiàn)，PNPLA3 rs738409位點CG或GG基因型者與CC基因型者相比，NAFLD患病風(fēng)險增加。Goffredo等[6]通過對957例涉及多種族的美國肥胖兒童及青少年的研究得出，TM6SF2 rs58542926位點CT/TT基因型者相比于CC基因型者更易發(fā)生NAFLD，且具有更高的肝臟脂肪含量和NAFLD活動性評分。同時也有學(xué)者認(rèn)為葡萄糖激酶調(diào)節(jié)器(GCKR)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白( MTP)、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)等基因的多態(tài)性與肥胖NAFLD相關(guān)，但由于不同研究在樣本量、研究人群種族及NAFLD診斷方法等方面的差異，目前國內(nèi)外研究結(jié)果尚不一致。

(三)臨床特點 臨床上NAFLD患者以40～60歲男性居多，起病隱匿，常無特異性癥狀。AST和ALT可為正?；蛑卸仍龈?正常值上限的1.5～2.0倍)[7]。肥胖NAFLD患者常合并糖代謝異常、IR、瘦素抵抗和心血管疾病，同時NASH患者中肥胖率高達(dá)81.83%[2]，提示肥胖NAFLD更易進(jìn)展為NASH。

(四)治療 治療NAFLD的首要目標(biāo)為減肥和改善IR，預(yù)防和治療代謝綜合征、2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，其中降低體質(zhì)量為最關(guān)鍵一步[8]。美國NAFLD指南[9]提出減重3%～5%可明顯改善肝脂肪樣變，減重7%～10%可改變NASH大部分組織學(xué)特征，包括纖維化。減重方法主要包括生活方式的干預(yù)、藥物和手術(shù)治療。

二、非肥胖人群與NAFLD

(一)流行病學(xué) 非肥胖NAFLD是指身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<25 kg/m2的NAFLD患者[10]，其患病率比肥胖NAFLD的患病率低。研究顯示亞洲非肥胖人群中NAFLD患病率為15%～21%[11]，中國與日本相近，分別為18.33%[4]和18.4%[12]。歐美國家中，美國非肥胖人群中NAFLD患病率為21.2%，意大利為16.4%[13]。

(二)發(fā)病機(jī)制 目前對非肥胖NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與體質(zhì)量增加、體內(nèi)脂肪的分布、遺傳背景和高膽固醇飲食等相關(guān)。

1.體質(zhì)量增加

體質(zhì)量增加是重要發(fā)病因素，即使體質(zhì)量變化很小也會增加NAFLD形成的風(fēng)險。在韓國的一項研究中，基線體質(zhì)量在正常范圍內(nèi)(BMI 18.5 kg/m2～22.9 kg/m2)的個體，體質(zhì)量增加>2.3 kg與發(fā)生肝臟脂肪變性相關(guān)[14]。并且BMI介于18.5 kg/m2～24.9 kg/m2者NAFLD的患病風(fēng)險是BMI<18.5 kg/m2者的2倍[15]。

2.體內(nèi)脂肪的分布

脂肪組織的分布以及總量均可能會影響脂肪肝的形成。一項印度的研究結(jié)果顯示，非肥胖NAFLD患者比健康非肥胖者更易出現(xiàn)腹型肥胖，并且體內(nèi)脂肪含量高于健康非肥胖者(20.9±6.9% vs. 14±7.4% ，P<0.001)[15]。其他類似的研究也發(fā)現(xiàn)非肥胖NAFLD患者內(nèi)臟脂肪沉積較肥胖患者多，易發(fā)生腹型肥胖，因此對于非肥胖人群，內(nèi)臟脂肪指數(shù)是其發(fā)生NAFLD的獨立預(yù)測指標(biāo)，但臨床上不易測得，而腹圍與內(nèi)臟脂肪關(guān)系密切且簡單易得，較BMI更能反映NAFLD的有無及嚴(yán)重程度[4,16]。

3.遺傳背景

遺傳背景在非肥胖NAFLD的發(fā)病中起到重要作用，其中脂代謝相關(guān)基因多態(tài)性為當(dāng)前研究熱點。既往認(rèn)為PNPLA3基因多態(tài)性可增加肥胖者NAFLD易感性，但Wei等[3]的研究發(fā)現(xiàn)PNPLA3基因rs738409位點G突變基因在非肥胖NAFLD患者中更為常見，非肥胖患者中具PNPLA3 rs738409 G基因型者達(dá)78.4%，高于肥胖患者的59.85%。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)在膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用，Adams等[17]對951例青少年的57個脂代謝相關(guān)單核苷酸多態(tài)性位點進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)CETP基因rs12447924和rs12597002位點的多態(tài)性增加了非肥胖NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(OR值分別為2.16和2.22)。此外，由固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子(SREBF)編碼的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白可調(diào)節(jié)膽固醇的生成、攝取等過程。Musso等[18]的前瞻性研究表明SREBF-2 rs133291C/T基因攜帶者更易發(fā)生胰島素抵抗，且NAFLD發(fā)病率增高(OR=2.82)。但鑒于相關(guān)研究數(shù)量有限，以上結(jié)論仍需進(jìn)一步驗證。

4.高膽固醇飲食

飲食因素同樣在非肥胖NAFLD的發(fā)病中起到一定作用。無論BMI高低，過多的肉類、軟飲料、特別是果糖攝入與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，此外也有研究[19]發(fā)現(xiàn)盡管非肥胖NAFLD患者在總能量、脂肪及碳水化合物的攝入量均少于肥胖NAFLD患者，但膽固醇攝入量明顯高于肥胖患者。這提示膽固醇在其發(fā)病中存在一定的促進(jìn)作用，有必要對此進(jìn)行更全面、深入的探討。

(三)臨床特點 與肥胖NAFLD患者相比，非肥胖NAFLD患者年齡較小，女性居多[20]。Sookoian等[21]通過對15個相關(guān)研究進(jìn)行meta分析得出，非肥胖NAFLD患者的血糖、胰島素抵抗指數(shù)、甘油三酯、總膽固醇、血壓和腰圍均高于健康非肥胖者，提示與肥胖NAFLD患者一樣，非肥胖NAFLD患者同樣面臨代謝和心血管危險因素的風(fēng)險，但是其影響的幅度低于肥胖NAFLD患者。同時，非肥胖NAFLD的脂肪變和纖維化評分、NAFLD活動性評分均低于肥胖NAFLD，且進(jìn)展為NASH及纖維化的風(fēng)險相對較低[22]。

(四)治療 對于非肥胖NAFLD的治療，生活方式的干預(yù)同樣重要。Kim等[23]研究得出，與肥胖NAFLD相比，非肥胖NAFLD通過生活方式干預(yù)獲益更為明顯，適當(dāng)減輕體質(zhì)量即可促進(jìn)NAFLD消退，且體質(zhì)量需要減少的幅度小于肥胖NAFLD。此外，同樣進(jìn)行生活方式干預(yù)，PNPLA3 G等位基因攜帶者其肝臟脂肪含量、BMI及腰臀比下降更為明顯[24]。飲食方面，除避免進(jìn)食過多促進(jìn)脂肪生成的食物外，非肥胖女性飲食中高膽堿攝入可降低其發(fā)生NAFLD的風(fēng)險[25]，但目前尚無證據(jù)表明高膽堿飲食有助于NAFLD的逆轉(zhuǎn)。伊朗一項納入42位非肥胖NAFLD患者的隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)益生菌對非肥胖NAFLD有一定治療效果，在分別服用合益素(包含干酪乳桿菌等7個菌種)和安慰劑治療28周后，治療組肝酶學(xué)、糖脂代謝指標(biāo)、肝組織學(xué)、相關(guān)炎癥指標(biāo)的改善更為明顯，但合益素的安全性及具體機(jī)制仍有待探究[26]。目前對于非肥胖NAFLD，藥物治療有效證據(jù)少，各國指南均暫無相關(guān)藥物治療推薦意見，臨床上治療主要以生活方式干預(yù)為主。

三、總結(jié)

綜上所述，NAFLD是近年來慢性肝病研究中最活躍的領(lǐng)域之一，目前在肥胖NAFLD的發(fā)病機(jī)制、治療等方面已取得較大進(jìn)展，但關(guān)于非肥胖NAFLD發(fā)病機(jī)制的研究則相對有限，甚至有學(xué)者提出對非肥胖NASH的直觀假設(shè)，認(rèn)為是脂肪細(xì)胞擴(kuò)張的延遲觸發(fā)。臨床上由于肥胖這一公認(rèn)的NAFLD危險因素缺失，導(dǎo)致非肥胖NAFLD的診斷及治療往往容易被忽視，非肥胖NAFLD作為區(qū)別于肥胖NAFLD的獨立亞型，在臨床代謝及治療上與肥胖NAFLD存在一定差異，但存在類似的代謝紊亂和心血管疾病風(fēng)險。目前對非肥胖NAFLD的治療仍以生活方式的干預(yù)為主，尚缺乏有效的藥物治療。未來我們?nèi)孕鑼Ψ欠逝諲AFLD進(jìn)行深入研究，以期為解決相關(guān)臨床問題及制定個性化治療方案盡早逆轉(zhuǎn)NAFLD提供依據(jù)。