免疫治療在肝細(xì)胞癌輔助治療中的應(yīng)用

丁夢(mèng)夢(mèng) 高沿航

肝癌是造成全球嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)的惡性腫瘤之一，在最常見的癌癥中占第六位，在癌癥相關(guān)死亡中占第二位。近年來，隨著腫瘤免疫治療迅速發(fā)展，肝癌的免疫治療得到越來越多的關(guān)注。約70%接受早期肝細(xì)胞癌治愈性治療患者在5年后可能發(fā)生肝臟復(fù)發(fā)。迄今為止包括索拉非尼在內(nèi)的多種輔助治療方案并不能增加患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。近期一項(xiàng)III期黑色素瘤手術(shù)切除患者應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑pembrolizumab輔助治療后，增加了無進(jìn)展生存期[1]。這讓我們看到了免疫治療作為肝癌等腫瘤輔助治療的曙光。

肝臟是一個(gè)天然免疫耐受器官，肝癌細(xì)胞常常處于高度免疫抑制的微環(huán)境中，這可能與其腫瘤相關(guān)抗原提呈、處理障礙、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)負(fù)向調(diào)控CD8+T細(xì)胞活性、CD4+T細(xì)胞輔助功能降低、PD-1/PD-L1通路激活抑制T細(xì)胞功能以及NK細(xì)胞數(shù)量及功能下降有關(guān)[2]。近期有研究表明，手術(shù)和射頻消融可改變腫瘤免疫微環(huán)境，在小鼠乳腺癌模型手術(shù)傷口愈合過程中，通過全身性動(dòng)員骨髓細(xì)胞及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化產(chǎn)生免疫抑制M2表型誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；髓系抑制性細(xì)胞(MDSC)在腫瘤中的積累，促進(jìn)免疫抑制環(huán)境[3-6]。手術(shù)還可促使炎癥性Th1表型向免疫抑制Th2表型轉(zhuǎn)變[7]，這可能有助于腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移。因此如果術(shù)后使用免疫輔助治療可能會(huì)抑制免疫相關(guān)腫瘤效應(yīng)而改善PFS。射頻消融可通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的MHC I類分子，激活CD4+和CD8+T細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫治療更加敏感[8]。若在射頻消融后進(jìn)行免疫治療，可能增加系統(tǒng)免疫反應(yīng)，有助于微小轉(zhuǎn)移病灶的輔助治療。

肝癌根治性切除或消融后，腫瘤復(fù)發(fā)呈雙峰分布，并非所有患者都有相同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。治療后2年內(nèi)稱早期復(fù)發(fā)，以肝內(nèi)轉(zhuǎn)移為特征。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素與腫瘤本身的特點(diǎn)有關(guān)，如體積大、包膜不全、靜脈或微血管侵犯等。晚期復(fù)發(fā)可能與新發(fā)腫瘤特性、患者情況、甲胎蛋白水平有關(guān)[9]。有早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者最好立即接受輔助免疫治療，以消除或控制殘留的腫瘤細(xì)胞。影像學(xué)上的隱蔽性病灶可能對(duì)免疫治療反應(yīng)更好。低基線腫瘤大小的黑色素瘤患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的整體應(yīng)答率較好。有晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)注意密切的隨訪和監(jiān)察[10]。肝星狀細(xì)胞特異性基因表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)和存活不良有關(guān)[11]。

MicroRNA也被用于預(yù)測(cè)腫瘤存活和復(fù)發(fā)[12]。免疫特征不僅提供危險(xiǎn)分級(jí)的臨床特征和分子標(biāo)記，還被證明與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，使用免疫評(píng)分法檢測(cè)腫瘤內(nèi)部和邊緣的CD3+和CD8+T細(xì)胞密度，使之成為一種有效的肝癌復(fù)發(fā)預(yù)后標(biāo)志物，免疫評(píng)分被證實(shí)是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的可靠評(píng)估方法[13]。其他不良預(yù)后相關(guān)的免疫因素包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓系抑制性細(xì)胞MDSCs的積累、腫瘤細(xì)胞PD-L1的高表達(dá)、腫瘤內(nèi)低水平的不變自然殺傷T細(xì)胞(NKT)和干擾素、免疫評(píng)分低，這些因素有助于我們對(duì)適合免疫輔助治療的患者進(jìn)行篩選。此外還應(yīng)注意患者的潛在肝病等其他因素，脂肪酸已在臨床前模型中顯示會(huì)導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞凋亡，可能會(huì)影響治療效果[14]。

肝移植術(shù)后需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑(如他克莫司), 使機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞監(jiān)視和殺傷能力下降，易導(dǎo)致術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及增長(zhǎng)，移植術(shù)后是否可使用免疫治療仍飽受爭(zhēng)議。10%～15%接受肝移植的患者可能復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后中位生存期約為1年。移植后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的評(píng)分系統(tǒng)(RETREAT)能夠幫助確定肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及選擇可能受益于輔助治療的患者[15]。由于使用全身免疫抑制藥物治療的器官移植患者被排除在先前涉及免疫療法的臨床試驗(yàn)之外, 免疫治療在這些患者中研究尚不足。用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期黑色素瘤患者尚未出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭或移植物排斥反應(yīng)[16]。免疫治療的廣泛應(yīng)用還需要在肝臟移植人群中進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

臨床上已嘗試多種免疫輔助治療方法，結(jié)果不盡人意。對(duì)免疫治療腫瘤無反應(yīng)和產(chǎn)生反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子相關(guān)機(jī)制仍在研究中。預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)的肝癌相關(guān)特征研究尚不足。高水平的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、完整的干擾素信號(hào)通路、免疫檢查點(diǎn)、高腫瘤突變負(fù)荷可能獲得積極的免疫治療臨床反應(yīng)[17-18]。microRNA低表達(dá)水平的患者相較于高水平表達(dá)miR-26的患者總體生存期更短，但對(duì)干擾素治療的反應(yīng)更好。在轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，有報(bào)道研究外周血單核細(xì)胞的免疫信號(hào)預(yù)測(cè)抗PD-1治療的反應(yīng)，CD14+CD16-HLA-DRhi單核細(xì)胞頻率是抗PD-1的無進(jìn)展生存期和總生存期的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。外周血單核細(xì)胞CD4+PD1+細(xì)胞表達(dá)水平較高的患者可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑存在應(yīng)答。這些發(fā)現(xiàn)有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定患者個(gè)體化的治療方案，這些患者可能對(duì)免疫療法有更好的反應(yīng)。

隨著過繼性細(xì)胞移植或嵌合抗原受體T細(xì)胞治療等免疫治療技術(shù)發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正逐漸變得更個(gè)體化、精準(zhǔn)化。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞在手術(shù)切除患者的輔助治療與改善無進(jìn)展生存期、總生存期和腫瘤特異性生存有關(guān)。通過手術(shù)治療腫瘤之前容易獲得腫瘤抗原，使得免疫治療輔助肝癌可能有效。在一項(xiàng)小規(guī)模試點(diǎn)研究中發(fā)現(xiàn)，可切除的肝癌圍手術(shù)期免疫檢查點(diǎn)抑制劑相對(duì)安全，通過挑選合適的患者，個(gè)體化、精準(zhǔn)化地制定免疫治療方案，為廣大肝癌患者帶來福音。