病態(tài)竇房結(jié)綜合征的研究進(jìn)展*

田榮成，張澤生，劉 抗，胡 碩，唐志賢，謝春發(fā)，賴政洪，劉子由

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.第一附屬醫(yī)院；2.2017級碩士研究生；3.2018級碩士研究生，江西 贛州 341000)

病態(tài)竇房結(jié)綜合征(SSS)主要導(dǎo)致竇房結(jié)電沖動形成障礙及傳導(dǎo)障礙，由于其病程長、發(fā)展慢、病死率低等特點(diǎn)，臨床一般不以危急重癥對待[1-2]。但臨床表現(xiàn)中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常多見于心臟功能異常，?？梢鸢⑺咕C合征導(dǎo)致暈厥甚至猝死。因此，無論內(nèi)科保守治療還是外科介入治療，都應(yīng)十分重視SSS。對于明確診斷的SSS患者，一般可采取人工植入心臟起搏裝置或者藥物保守治療。在心臟手術(shù)患者術(shù)后心率低緩、心律失常時(shí)，植入臨時(shí)起搏器可有效改善預(yù)后，促進(jìn)恢復(fù)心臟功能[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷改進(jìn)和完善，SSS診斷及治療也迅速發(fā)展起來，這些努力的最終的目的仍是保障醫(yī)療安全，恢復(fù)患者健康。

1 SSS發(fā)病機(jī)制研究

1.1組織器官病變研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，竇房結(jié)呈非特異性退行性纖維變性，是導(dǎo)致SSS的重要因素[4]。心臟組織退行性變主要累及房室結(jié)起搏細(xì)胞，也可對其他傳導(dǎo)束造成損傷，進(jìn)而導(dǎo)致全傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病。其中，竇房結(jié)細(xì)胞最顯著的改變是纖維化，起搏細(xì)胞逐漸被纖維組織所取代，從而導(dǎo)致竇房結(jié)起搏細(xì)胞的直接減少，其正常起搏功能逐漸減退[5]。

在心臟外科手術(shù)過程中，直接損傷竇房結(jié)或周圍組織時(shí)，極容易引起術(shù)后竇房結(jié)功能異常，引起心律失常。另外，冠心病導(dǎo)致營養(yǎng)竇房結(jié)的“竇房結(jié)動脈”硬化缺血，竇房結(jié)細(xì)胞在缺血缺氧狀態(tài)下逐漸凋亡，最終導(dǎo)致竇房結(jié)功能降低。研究表明，冠心病患者竇房結(jié)動脈硬化缺血逐漸形成血栓，或者是其他免疫性疾病引發(fā)的血管壁病變導(dǎo)致的竇房結(jié)缺血，最終結(jié)果導(dǎo)致了病態(tài)竇房結(jié)綜合征[6]。值得注意的是，老年患者常見病態(tài)竇房結(jié)綜合征與冠心病兩者并存。研究發(fā)現(xiàn)，心肌病在病態(tài)竇房結(jié)綜合征的病因中也較多見[7]。此外，心臟其他疾病也可導(dǎo)致SSS，如：心肌炎、心肌浸潤性病變、心肌淀粉樣變、全身免疫性疾病、以及某些先天性疾病，都有文獻(xiàn)研究支持[8-10]。

1.2分子水平改變正常的心臟節(jié)律，是由位于右心房的具有高度自律性的竇房結(jié)細(xì)胞產(chǎn)生的，然后經(jīng)過結(jié)間束、房室結(jié)、房室束、浦肯野纖維、心室肌，直至傳導(dǎo)至整個心臟。超級化激活的環(huán)核苷酸陽離子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel, HCN)，是一種環(huán)總超家族陽離子通道。最初的研究發(fā)現(xiàn)于Noma A等的動物實(shí)驗(yàn)中，由心臟竇房結(jié)起搏活動中發(fā)現(xiàn)了特殊的電流If(funny current)。由于這種特殊的內(nèi)向電流受超級化激活的環(huán)核苷酸調(diào)控，并且允許Na+、K+通透以及微弱的單通道電導(dǎo)等，因此后來的研究者重新命名為起搏電流Ih。HCN通道存在于細(xì)胞膜上，并且具有高度保守的CNBD序列，存在電壓依賴性，竇房結(jié)細(xì)胞膜產(chǎn)生的電流經(jīng)向量集合后傳導(dǎo)至心臟其他部位，cAMP通過直接與CNBD結(jié)合來調(diào)節(jié)通道的活動狀態(tài)[11-12]。但cAMP只影響Ih電流的激活速度,而不改變Ih的最大電流。當(dāng)cAMP與CNBD結(jié)合時(shí)，HCN通道蛋白的構(gòu)象發(fā)生變化，變得松弛開來，通道開放使K+內(nèi)流加快，則Ih電流形成加快；cAMP結(jié)合減少時(shí)，通道蛋白構(gòu)象緊密，不利于通道開放，則K+內(nèi)流減慢，因此Ih電流形成減慢。

需要指出的是HCN通道存在四種亞型(即HCN1、HCN2、HCN3和HCN4)，有關(guān)人的心臟組織中HCN通道的研究尚沒有可靠的數(shù)據(jù)[13]。但在動物實(shí)驗(yàn)中，HCN1-4在心臟組織中均有表達(dá)，但表達(dá)水平極不平衡。其中，HCN1可見于傳導(dǎo)系組織中，表達(dá)水平較低；HCN2主要分布在心室肌細(xì)胞膜上，并且表達(dá)水平較高；HCN3可在心房肌細(xì)胞膜上表達(dá)，但表達(dá)水平極低，并且在傳導(dǎo)組織中幾乎不表達(dá)；HCN4主要表達(dá)于竇房結(jié)細(xì)胞、心房肌細(xì)胞以及傳導(dǎo)系組織，是維持心臟正常起搏電流Ih的主要通道亞型[14]。由于存在于竇房結(jié)細(xì)胞的HCN4通道亞型表達(dá)水平最高，由其形成的電流Ih自律性最強(qiáng)、速度最快，綜合其他組織HCN通道亞型所形成的電流Ih，經(jīng)向量集合后形成統(tǒng)一傳導(dǎo)方向的電流Ih[15]。因此，當(dāng)竇房結(jié)組織受損，或其他含有HCN通道亞型的心臟組織病變時(shí)，HCN各通道亞型表達(dá)異常，進(jìn)而影響形成的電流Ih，最終導(dǎo)致心律失常[16]。

1.3遺傳因素動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，常染色體隱性遺傳病可導(dǎo)致SSS[2,17]。Klotho基因突變小鼠實(shí)驗(yàn)中，G395A基因位點(diǎn)呈現(xiàn)多態(tài)性，可導(dǎo)致SSS[18-19]。在全基因組關(guān)聯(lián)實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)MYH6以及編碼α-肌球蛋白重鏈的基因，與竇房結(jié)功能有關(guān)[20]。雖然在動物試驗(yàn)中顯示遺傳因素是導(dǎo)致SSS的因素之一，但由于動物與人存在種屬差異，甚至人與人之間存在人種差異，因此還需要大量實(shí)驗(yàn)研究論證[21-23]。有研究表明，人類心臟遺傳病相關(guān)基因——腺苷酸單磷酸活化蛋白激酶γ2亞基(PRKAG2)基因突變，可導(dǎo)致傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育異常，從而影響竇房結(jié)功能[24]。此外，超級化激活的環(huán)核苷酸陽離子通道(HCN)是介導(dǎo)竇房結(jié)電生理活動的主要基因，HCN4在心房肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)占有主導(dǎo)地位，HCN4表達(dá)異常是導(dǎo)致心律失常的根本原因[16]。也有研究顯示，線粒體DNA突變(m.3243A>G)也可導(dǎo)致SSS的發(fā)生[25]。心臟鈉通道如NaV1.5編碼α亞基的SCN5A基因突變，以及鈣通道亞單位CACNA1C的基因突變(p.V596M or p.R16472H)，也可導(dǎo)致SSS[26-30]。

2 SSS檢查診斷方案研究

2.1ECG-阿托品試驗(yàn)心電圖-阿托品實(shí)驗(yàn)是常用的早期診斷SSS的輔助檢查手段，該檢查方便易行，檢出率較高[31]。通常按照0.02～0.04 mg·kg-1(一般不超過2 mg·次-1)緩慢靜推后，在1 min，2 min，3 min，4 min，5 min，10 min和15 min分別描記心電圖，若在此過程中患者心率>90次·min-1，則為陰性表示竇房結(jié)功能良好(但不能排除SSS)；若患者心率<90次·min-1，則為陽性，表示竇房結(jié)功能低下，高度懷疑SSS。由于心電圖-阿托品實(shí)驗(yàn)檢查時(shí)間短，并且患者可因情緒而導(dǎo)致心率變化，因此不少研究者及臨床醫(yī)生并不完全認(rèn)同其診斷價(jià)值[32]。另外，不同患者對阿托品藥物存在不同耐受性，國內(nèi)研究報(bào)道也顯示有阿托品實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致阿托品中毒案例，因此在安全劑量范圍內(nèi)操作阿托品實(shí)驗(yàn)是重中之重。

2.2Holter動態(tài)心電圖檢查Holter動態(tài)心電圖檢查可以完整記錄受檢者24 h(或48 h)內(nèi)的心電圖動態(tài)變化，通過電腦端回放可查看任意時(shí)間段的心率情況，無論是心律失常還是心率變化都可完整呈現(xiàn)。智能分析軟件還可分時(shí)段、心率、節(jié)律等分區(qū)顯示，是目前臨床最常用的檢查手段[33]。若動態(tài)心電圖分析顯示，其平均心率<50次·min-1，或長時(shí)間處于緩慢心率狀態(tài)(<40次·min-1)并伴有竇房阻滯，以及出現(xiàn)停搏等情況，高度懷疑SSS。

2.3踏車或平板運(yùn)動試驗(yàn)正常人經(jīng)運(yùn)動后，心率會顯著上升，當(dāng)停止運(yùn)動休息一段時(shí)間后，心率又會下降并維持在相對穩(wěn)定的心率狀態(tài)。臨床中，平板運(yùn)動實(shí)驗(yàn)(踏車)利用的就是這個原理，若受檢者經(jīng)運(yùn)動后心電監(jiān)測顯示心率沒有明顯上升，則提示心臟竇房結(jié)功能不全。但若患者一般狀況較差，存在嚴(yán)重冠心病、心衰、或者致命性心律失常，應(yīng)慎重檢查此項(xiàng)目[34]。

2.4竇房結(jié)電生理學(xué)檢查當(dāng)患者高度懷疑SSS，并準(zhǔn)備采取植入人工起搏器治療時(shí)，也可采用竇房結(jié)電生理學(xué)檢查以明確診斷[35-37]。此項(xiàng)檢查主要是通過人工心房內(nèi)起搏(或經(jīng)食管)，測定竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間(SNRT<1 400 ms)和竇房傳導(dǎo)時(shí)間(SACT<120 ms)，以及校正竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間(CSNRT<450 ms)，用以診斷竇房結(jié)是否存在功能異常。另外，當(dāng)竇房結(jié)固有心率測定低于80次·min-1時(shí)，即可判定竇房結(jié)功能降低。若阻斷自主神經(jīng)后，重復(fù)測定SNRT和SACT，可以提高其診斷的準(zhǔn)確性和敏感性。

3 治療及預(yù)后

3.1藥物治療SSS一旦確診，采用藥物治療比較困難，療效較差，安全性低，預(yù)后較差。常見的治療快速型心律失常藥(洋地黃、β-受體阻滯劑等)，劑量不易掌控，非常容易引起過緩性心律失常；而緩慢型心律失常在應(yīng)用異丙腎上腺素或麻黃素后，又可導(dǎo)致快速型心律失常，這樣反復(fù)形成快速性心律失常與緩慢型心律失常之間的用藥矛盾，不能維持長時(shí)間的穩(wěn)定性。因此，在臨床中只能臨時(shí)應(yīng)用，并且嚴(yán)格控制劑量并把握時(shí)機(jī)。

也有文獻(xiàn)報(bào)道稱針對病因選擇治療方法，例如冠心病患者因冠狀動脈狹窄導(dǎo)致心肌供血差的情況，采用經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)擴(kuò)張冠狀動脈，配合應(yīng)用硝酸甘油等藥物改善心肌供血以營養(yǎng)竇房結(jié)細(xì)胞。近年來研究報(bào)道顯示，在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域人參皂苷和二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可以有效治療SSS[38]。其中人參皂苷的作用機(jī)制，主要是依靠人參皂苷Rg1(G-Rg1)激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白酶β-信號通路中蛋白激酶β的2個磷酸化位點(diǎn)，上調(diào)了缺氧誘導(dǎo)因子-1，以及下游保護(hù)因子的表達(dá)，從而增強(qiáng)了心肌對缺血缺氧的耐受性，達(dá)到保護(hù)心肌的作用[39-40]。而二丁酰環(huán)磷腺苷鈣作為環(huán)磷腺苷(cAMP)的衍生物，可以為竇房結(jié)起搏細(xì)胞提供充足的必須的cAMP。研究顯示，二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可顯著提升心室率，聯(lián)合應(yīng)用人參皂苷等藥物可穩(wěn)定心率，并可改變心肌細(xì)胞外基質(zhì)，保護(hù)心肌細(xì)胞免受損傷，并能延緩心室肌細(xì)胞重構(gòu)，從而提高患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后[41-43]。由于這種聯(lián)合用藥應(yīng)用于臨床治療時(shí)間較短，能否產(chǎn)生持久的積極地影響以及遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步研究[44]。

3.2心臟起搏器植入治療重癥SSS以及藥物治療無效的患者，植入心臟起搏器是最為有效的方法[45-46]。人工心臟起搏器的原理是通過發(fā)放設(shè)定頻率的電脈沖，給心臟外源的電刺激，使其按照電脈沖頻率收縮和舒張，即人工模擬心臟的電沖動形成與傳導(dǎo)[47]。按功能類別區(qū)分，主要有心房按需型(AAI)、心室按需型(VVI)、雙腔起搏器(DDD)，以及頻率自適應(yīng)型起搏器(R)。其中，VVI方式是最常用的起搏方式，適用于心臟無器質(zhì)性病變，心功能良好患者。在心臟外科手術(shù)術(shù)后通常植入臨時(shí)VVI，以維持心臟穩(wěn)定節(jié)律，促進(jìn)心功能恢復(fù)。AAI方式適用于房室傳導(dǎo)功能正常的患者，經(jīng)濟(jì)適用，并且保證了心房→心室的順序收縮，禁用于慢性房顫患者[48]。DDD方式適用于房室傳導(dǎo)阻滯或伴有竇房結(jié)功能障礙者，較為復(fù)雜，可感知心房、心室的起搏信號，不適用于慢性房顫(或房撲)。需要從事一定體力勞動的患者，可選用頻率自適應(yīng)型起搏器(即AAIR、VVIR、DDDR)[49]。該型起搏器可感知身體運(yùn)動，以及血pH值變化，自動調(diào)節(jié)起搏頻率，以滿足機(jī)體對心排血量的需要，從而提高機(jī)體運(yùn)動耐量。心臟起搏器雖然通過有創(chuàng)方式植入，但它的問世為SSS導(dǎo)致的心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、心動過速、難治性心力衰竭，以及致命性心律失常的患者解除了痛苦，是目前唯一有確切療效的治療SSS的手段。

盡管如此，心臟起搏器也有著其不可忽視的缺點(diǎn)，傳統(tǒng)的心臟起搏器由于信號發(fā)生器、起搏導(dǎo)線等埋藏于皮下囊袋中，因此植入患者出現(xiàn)血?dú)庑?、三尖瓣反流、電極線移位脫落等并發(fā)癥并不少見。因此，更為微型、簡單、高效的無導(dǎo)線心臟起搏器被提上日程。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，目前已有兩款新型無導(dǎo)線心臟起搏系統(tǒng)投入臨床應(yīng)用(NanostimTM無引線心臟起搏器LCP，MicraTM經(jīng)導(dǎo)管起搏系統(tǒng)TPS)[50-52]。臨床研究表明，這兩種無導(dǎo)線起搏系統(tǒng)均能使患者保持較高的安全性終點(diǎn)[53-54]。除此之外，隨著科技的發(fā)展3D打印技術(shù)逐漸應(yīng)用于醫(yī)療活動，研究顯示利用3D打印技術(shù)模擬電極植入心臟，有助于實(shí)現(xiàn)希氏束起搏(HBP)，而HBP被認(rèn)為是最理想的起搏方式[55-56]。技術(shù)總是在不斷革新，將來的心臟起搏系統(tǒng)還會向著更微型化、智能化、長航時(shí)、微創(chuàng)傷方向發(fā)展。

4 展 望

心肌細(xì)胞屬于惰性細(xì)胞，無論是藥物治療還是植入人工起搏器治療，都無法改變心臟已產(chǎn)生的生理及病理性改變。目前，在分子領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)研究方面，由于人的心臟組織器官的特殊性，直接取材于心臟組織非常困難，尤其是竇房結(jié)細(xì)胞及其他傳導(dǎo)組織，因此主要是以動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜑橹?。但人與動物的物種差異是不得不考慮的現(xiàn)實(shí)問題，在HCN基因表達(dá)的研究方面，盡管動物實(shí)驗(yàn)開展的如火如荼，但有關(guān)人的心臟組織中HCN的基因表達(dá)水平，仍沒有可靠數(shù)據(jù)。這就要求研究人員在今后的研究中，解決在不能損傷心臟正常的生理功能的前提下，完成對心臟組織的基因表達(dá)研究。但現(xiàn)有的醫(yī)療條件通過植入人工起搏器，重癥SSS患者以及藥物治療無效的患者得以生存，甚至可以從事一定強(qiáng)度的體力勞動。而對于早期癥狀較輕的患者，目前臨床采用的人參皂苷、丁二酰環(huán)磷腺苷鈣以及聯(lián)合使用硝酸甘油等藥物治療，可一定程度上控制心率，縮短心肌細(xì)胞動作電位時(shí)長，使心肌細(xì)胞得到充分休息，從而改善心肌缺血缺氧狀態(tài)，增強(qiáng)心肌收縮力。因此，在SSS治療方面，無論人工起搏器還是藥物聯(lián)合應(yīng)用治療，都有廣泛的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步研究論證。