寄生性平滑肌瘤的研究進(jìn)展

戴春陽，韓璐

子宮平滑肌瘤是女性生殖器最常見的良性腫瘤，主要由平滑肌及結(jié)締組織構(gòu)成，好發(fā)于育齡期女性。其中，寄生性平滑肌瘤，按照2011年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）指南分型方法，歸類于8型特殊類型的子宮平滑肌瘤[1]，1909年被Kelly等[2]首次報(bào)道并描述為帶蒂的漿膜下肌瘤經(jīng)扭轉(zhuǎn)后與子宮分離，由周圍鄰近器官提供新的血供，最終發(fā)展成為寄生性平滑肌瘤。隨著科技的發(fā)展，各種手術(shù)設(shè)備與器械不斷研發(fā)與創(chuàng)新，尤其是1993年肌瘤旋切器的問世，使得腔鏡微創(chuàng)手術(shù)更加廣泛應(yīng)用于婦科臨床，但旋切器的使用增加了未被保護(hù)的肌瘤組織碎片殘留、播散于盆腔的風(fēng)險(xiǎn)，造成寄生性平滑肌瘤的發(fā)病率有增高趨勢[3-4]，其相關(guān)報(bào)道逐漸引起關(guān)注與重視。此外，2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布一篇關(guān)于肌瘤旋切器使用的報(bào)告，成為婦科腫瘤學(xué)界的熱門話題。目前學(xué)者們將寄生性平滑肌瘤定義為子宮平滑肌瘤由于某些原因部分或完全自子宮脫離后，從腹膜結(jié)構(gòu)部位、腸管或其他臟器獲得血供并繼續(xù)生長的一種特殊類型的平滑肌瘤[5]。本文通過分析近年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對寄生性平滑肌瘤的發(fā)病情況、發(fā)病機(jī)制及診療預(yù)防措施進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病情況

1.1 發(fā)生率寄生性平滑肌瘤的發(fā)病率極低。不同文獻(xiàn)報(bào)道不同，在0.036%～1.100%不等[6-10]。Tan-Kim等[6]報(bào)道941例腹腔鏡子宮切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)10例繼發(fā)寄生性腫瘤患者，其發(fā)生率為1.1%。Cucinella等[7]對423例腹腔鏡子宮肌瘤核除術(shù)后隨診觀察到有4例發(fā)生了寄生性平滑肌瘤，其發(fā)生率為0.9%。Donnez等[8]對1 405例腹腔鏡子宮次全切除術(shù)后隨診觀察到8例寄生性平滑肌瘤，其發(fā)生率為0.57%。Leren等[9]在2 470例腹腔鏡子宮肌瘤及子宮次全切除術(shù)后患者中發(fā)現(xiàn)3例寄生性平滑肌瘤，其發(fā)生率為0.12%。孫雪潔等[10]在5 575例腹腔鏡子宮肌瘤核除術(shù)后患者中觀察到2例發(fā)生寄生性平滑肌瘤，其發(fā)生率為0.036%。由于寄生性平滑肌瘤臨床癥狀的非特異性或無臨床表現(xiàn)，推測實(shí)際發(fā)生率可能更高。

1.2 常見部位寄生性平滑肌瘤可侵犯子宮以外的任何部位，其寄生部位廣泛，大多數(shù)報(bào)道表明因重力作用肌瘤殘留的碎片多定植于盆腔較低的位置，多見于腹膜結(jié)構(gòu)部位[4，11-14]，如腸系膜、子宮直腸陷凹、闊韌帶表面、大網(wǎng)膜和腹壁腹膜等，也可見于輸卵管、腸管表面、腹壁穿刺孔和原手術(shù)子宮瘢痕等處。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國外報(bào)道中腸系膜部位多見，國內(nèi)報(bào)道中子宮直腸陷凹處多見。也有個別文獻(xiàn)報(bào)道平滑肌瘤寄生于上腹部甚至膈上，這可能與腹腔鏡手術(shù)時頭低足高位，肌瘤殘留的碎片脫落、播散于上腹有關(guān)。

1.3 臨床表現(xiàn)部分患者可能出現(xiàn)盆腹腔疼痛、月經(jīng)改變、腹脹、便秘、尿頻、性交痛等癥狀[15-17]，但因臨床表現(xiàn)無明顯特異性，易被忽視。多數(shù)患者行常規(guī)檢查時發(fā)現(xiàn)盆腔包塊，或自行捫及包塊，或因其他原因行手術(shù)時發(fā)現(xiàn)，如Varun等[18]報(bào)道1例產(chǎn)婦因胎頭下降停滯行急診剖宮產(chǎn)時發(fā)現(xiàn)寄生性平滑肌瘤，且臨床癥狀的明顯程度與腫瘤的大小和位置有關(guān)。

1.4 輔助檢查國內(nèi)外對寄生性平滑肌瘤影像學(xué)的報(bào)道較少，超聲為常規(guī)術(shù)前的檢查方式，計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查在輔助診斷上有一定意義，而盆腔磁共振成像（MRI）[19]是一種非常準(zhǔn)確的子宮肌瘤顯示技術(shù)，因?yàn)镸RI對于組織具有高強(qiáng)度的分辨率等優(yōu)勢，可以對腫瘤進(jìn)行詳細(xì)的描述，相對于子宮肌層，寄生性平滑肌瘤在T2加權(quán)成像表現(xiàn)為低信號。腫瘤標(biāo)志物一般在正常范圍內(nèi)，也有報(bào)道指出寄生性平滑肌瘤易合并子宮內(nèi)膜異位癥，此類患者糖類抗原125（CA125）值可能高于正常值上限。腹腔鏡下活檢可作為首選的診斷方式，術(shù)中冰凍病理切片是排除惡性制定下一步手術(shù)方案的重要手段，術(shù)后病理為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 病理特征寄生性平滑肌瘤大體肉眼觀多為球形或不規(guī)則型團(tuán)塊，色暗紅，質(zhì)地多樣性，腫物表面光滑，可見怒張的滋養(yǎng)血管，大多數(shù)血運(yùn)豐富，或呈壞死狀[15-18，20]，附著于寄生器官或組織表面，切面多數(shù)呈灰白色或灰紅色，可見假包膜。

1.6 鑒別診斷由于寄生性平滑肌瘤特殊的解剖部位及臨床表現(xiàn)，難以與盆腹腔其他包塊進(jìn)行區(qū)分，臨床上多易誤診與漏診。根據(jù)其發(fā)病部位及生長特點(diǎn)需與子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、子宮平滑肌肉瘤、靜脈內(nèi)平滑肌瘤病、原發(fā)性腹膜播散性平滑肌瘤病、良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤等進(jìn)行鑒別。有無肌瘤剔除手術(shù)史、影像學(xué)檢查、發(fā)病部位及生長特點(diǎn)、術(shù)中冰凍切片、術(shù)后病理、免疫組織化學(xué)有助于鑒別診斷。

1.7 手術(shù)史前次手術(shù)可能為腹腔鏡子宮肌瘤核除術(shù)或次全子宮切除術(shù)、陰式手術(shù)（包括宮腔鏡子宮肌瘤電切術(shù)）、開腹手術(shù)等。近年腹腔鏡術(shù)中使用旋切器后發(fā)生寄生性平滑肌瘤的報(bào)道越來越多。因此，對于腹腔鏡手術(shù)并使用旋切器的患者，若術(shù)后出現(xiàn)盆腔相關(guān)癥狀或者既往癥狀復(fù)發(fā)、發(fā)現(xiàn)盆腔包塊等，均應(yīng)考慮寄生性平滑肌瘤的可能。

2 發(fā)病機(jī)制

目前寄生性平滑肌瘤的發(fā)生機(jī)制并不十分明確，受多種因素影響，可能與雌孕激素水平變化、腹膜上皮化生、遺傳因素及醫(yī)源性因素等有關(guān)。

2.1 雌孕激素水平變化Varun等[18]報(bào)道1例無任何手術(shù)史的患者孕前彩色超聲（彩超）提示盆腔包塊2cm，在妊娠38周時行剖宮產(chǎn)術(shù)中發(fā)現(xiàn)盆腔左側(cè)6cm及盆腔右側(cè)4cm的寄生性平滑肌瘤，同時提出長期使用促性腺激素釋放激素等藥物可能是發(fā)生寄生性平滑肌瘤的危險(xiǎn)因素。Takeda等[20]報(bào)道1例無氣腹腹腔鏡子宮肌瘤核除術(shù)后2年妊娠的患者，孕前彩超提示盆腔腫物直徑約1.4cm，在孕期腫瘤增長迅速，妊娠5周時腫物直徑達(dá)7cm。提示患者處于妊娠期時，寄生性平滑肌瘤會隨之增長，可能與體內(nèi)激素水平較高或者機(jī)體對激素的敏感性增強(qiáng)有關(guān)，這也表明內(nèi)源性類固醇激素對寄生性平滑肌瘤的生長有促進(jìn)作用。

有研究表明雌激素可通過刺激皮下間充質(zhì)細(xì)胞增生并分化為成肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞甚至是蛻膜樣細(xì)胞，還可以誘導(dǎo)孕激素受體表達(dá)，促進(jìn)激活[21]。孕激素可能通過激活表皮生長因子（EGF）等生長因子促進(jìn)細(xì)胞增生、血管形成和維持瘤體血供，刺激肌瘤生長，且雌孕激素的共同作用與單獨(dú)雌激素作用相比，細(xì)胞增生更加活躍[22]。

2.2 腹膜上皮化生1952年Willson等[23]首次描述了播散性腹膜平滑肌瘤?。╨eiomyomatosis peritonealis disseminata，LPD），該病特點(diǎn)是多發(fā)性平滑肌瘤小結(jié)節(jié)播散分布于腹膜表面，好發(fā)于生育期女性，具有自限性。其發(fā)病原因可能與向生殖上皮分化的苗勒管上皮及腹膜在胚胎發(fā)育時期均起源于體腔上皮有關(guān)，腹膜保留了向苗勒管上皮分化的潛能，當(dāng)受到某種刺激時，其下的結(jié)締組織可能向平滑肌組織分化。LPD分為原發(fā)性與繼發(fā)性，近年有關(guān)腹腔鏡子宮肌瘤核除術(shù)后繼發(fā)性LPD的報(bào)道增多[24]，其發(fā)病機(jī)制多認(rèn)為是腹膜上皮化生。目前對腹腔鏡子宮肌瘤核除術(shù)后繼發(fā)性LPD和寄生性平滑肌瘤的概念尚未明確區(qū)分。

2.3 遺傳因素子宮肌瘤具有種族遺傳傾向。Miyake等[25]報(bào)道可能由多種染色體異常導(dǎo)致，包括X染色體雜合子缺失、7號、12號和14號常染色體異常等。

研究顯示子宮肌瘤存在細(xì)胞遺傳學(xué)的異常。分子生物學(xué)方面，Quade等[26]認(rèn)為寄生性平滑肌瘤與子宮肌瘤增生相似，為單個肌細(xì)胞的單克隆腫瘤，克隆的增殖先于細(xì)胞遺傳學(xué)的重排。

2.4 醫(yī)源性因素1997年Ostrzenski[27]首次報(bào)道了1例腹腔鏡肌瘤切除術(shù)后發(fā)生于腹腔鏡套管穿刺部位附近腹壁上的寄生性平滑肌瘤，證實(shí)了醫(yī)源性種植的理論。

近年與腹腔鏡手術(shù)史相關(guān)的寄生性腫瘤，尤其是術(shù)中應(yīng)用旋切器者的報(bào)道越來越多。電動旋切器的發(fā)明能夠有效地切開、粉碎較大的肌瘤組織，使得腹腔鏡手術(shù)飛速進(jìn)展。據(jù)2014年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）統(tǒng)計(jì)，美國每年有超過50 000例手術(shù)使用子宮肌瘤旋切器[28]。然而高速飛轉(zhuǎn)的旋切葉片會使未被保護(hù)的肌瘤組織碎屑遺留，播散于盆腹腔的可能性增大，如果這些殘留的碎片沒有被發(fā)現(xiàn)并清除，易散落于盆腹腔器官表面造成醫(yī)源性種植，發(fā)展為寄生性平滑肌瘤。陰式手術(shù)，包括宮腔鏡手術(shù)均存在視野盲區(qū)，可能造成肌瘤碎片遺留于盆腔，且宮腔鏡子宮肌瘤電切術(shù)中電切時的肌瘤碎屑隨一定壓力的膨?qū)m液，經(jīng)過輸卵管遺留在盆腹腔，這類病例較罕見。此外，主刀醫(yī)生的手術(shù)技術(shù)也會影響寄生性平滑肌瘤的發(fā)生，若對腹腔鏡操作及旋切肌瘤的技巧不熟練可能導(dǎo)致肌瘤碎屑產(chǎn)生過多或飛濺范圍較廣，增加肌瘤寄生的風(fēng)險(xiǎn)。

3 治療及預(yù)防

3.1 治療方式寄生性平滑肌瘤為良性疾病，腹腔鏡下活檢可作為首選的診斷方式，其治療以手術(shù)切除為主[10，14]，可根據(jù)患者的年齡、癥狀、有無生育要求、病變范圍實(shí)施個體化治療。有學(xué)者建議對已生育、年齡≥40歲的患者或病情較重者可行全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)，以消除激素對腫瘤生長的作用，同時盡可能切除肉眼可見的受累組織；對于年齡＜40歲患者，可行手術(shù)切除病灶，保留卵巢。由于其生物學(xué)行為多是良性，大部分經(jīng)過手術(shù)切除、終止妊娠、停服避孕藥等方法降低體內(nèi)雌孕激素水平從而使其自然消退，但對于處在腸壁或腸系膜上以及無癥狀的寄生性平滑肌瘤，是否能使用藥物治療尚需進(jìn)一步研究。文獻(xiàn)報(bào)道提示經(jīng)過長期的隨訪，術(shù)后病理為良性的寄生性平滑肌瘤患者生存良好[29]。亦有術(shù)后復(fù)發(fā)再次手術(shù)的報(bào)道[30]。

3.2 預(yù)防措施為最大程度地減少醫(yī)源性寄生性平滑肌瘤及繼發(fā)性LPD的發(fā)生，結(jié)合相關(guān)指南，可采用以下預(yù)防措施：①術(shù)前做好評估，充分交代不同手術(shù)方式的利弊，告知腹腔鏡使用旋切器的風(fēng)險(xiǎn)。②對于年齡較大、短期內(nèi)肌瘤生長過快、絕經(jīng)后肌瘤生長過快、術(shù)中發(fā)現(xiàn)肌瘤質(zhì)地軟和邊界不清，盡量避免使用旋切器，減少播散的可能[31]。③術(shù)中根據(jù)腫瘤形態(tài)特征如疑似惡性腫瘤應(yīng)減少對瘤體的操作。④盡可能于標(biāo)本袋中進(jìn)行粉碎肌瘤的操作，防止肌瘤碎片播散。⑤術(shù)中及套針拔出之前，使用生理鹽水或蒸餾水充分沖洗腹腔、器械以及穿刺孔，并采用頭高足低位，有利于發(fā)現(xiàn)小的組織碎片。⑥腹腔鏡手術(shù)標(biāo)本取出路徑可采用經(jīng)陰道后壁中段切口完整取出[32]，如單孔腹腔鏡可經(jīng)臍部切口以冷刀旋切取出。⑦手術(shù)結(jié)束排放氣腹時，應(yīng)先腹腔內(nèi)氣體排出后再緩慢拔除套針，防止“煙囪效應(yīng)”。⑧術(shù)后可根據(jù)術(shù)中情況應(yīng)用抗雌激素類藥物預(yù)防復(fù)發(fā)，密切隨訪，對于術(shù)后病理為富于細(xì)胞性平滑肌瘤或免疫組織化學(xué)提示雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）陽性的患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪。

4 結(jié)語

綜上，寄生性平滑肌瘤是子宮肌瘤的一種罕見類型，好發(fā)于腹膜結(jié)構(gòu)部位，如腸系膜、子宮直腸陷凹、闊韌帶表面、大網(wǎng)膜和腹壁腹膜等處，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，腹腔鏡手術(shù)旋切器的使用是主要的醫(yī)源性因素。寄生性平滑肌瘤的發(fā)生應(yīng)引起婦科醫(yī)生對腔鏡技術(shù)安全性的關(guān)注和思考，但其發(fā)生不應(yīng)成為微創(chuàng)手術(shù)在婦科腫瘤領(lǐng)域繼續(xù)應(yīng)用的阻力。該病的發(fā)生與多因素有關(guān)，減少相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)可能會降低其發(fā)生率。術(shù)前應(yīng)充分告知患者其風(fēng)險(xiǎn)，若為可能惡性或有高危風(fēng)險(xiǎn)的病例，應(yīng)避免使用旋切器，術(shù)中仔細(xì)操作，盡量發(fā)現(xiàn)并清除肌瘤組織碎片，術(shù)后嚴(yán)密隨訪等是預(yù)防其發(fā)生的關(guān)鍵方法?？傊?，在微創(chuàng)手術(shù)時代，要衡量好提高生活質(zhì)量及微創(chuàng)手術(shù)帶來的并發(fā)癥間的關(guān)系。