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    婦科腫瘤的遺傳易感性研究進(jìn)展

    2019-03-19 18:37:33王欣胡丹李永霞張傢鈞楊永秀
    關(guān)鍵詞:基因突變卵巢癌篩查

    王欣,胡丹,李永霞,張傢鈞,楊永秀

    癌癥是女性死亡的主要原因之一,據(jù)統(tǒng)計(jì),2018年全球約1 810萬(wàn)新發(fā)癌癥病例,其中婦科腫瘤患者數(shù)量龐大,僅宮頸癌新發(fā)病例數(shù)就排名第4位[1]。婦科腫瘤的影響因素很多,比如職業(yè)暴露、紫外線輻射、環(huán)境污染、吸煙、體質(zhì)量超標(biāo)、缺乏體育鍛煉、遺傳易感性以及生育模式的改變(如初產(chǎn)年齡較晚和分娩次數(shù)較少),但從20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)乳腺癌易感基因 1(BRCA1)、BRCA2以及錯(cuò)配修復(fù)(MMR)基因以來(lái),隨著基因檢查技術(shù)的發(fā)展與普及,遺傳易感性對(duì)腫瘤的影響顯著增加,遺傳癌癥學(xué)正日益融入到現(xiàn)代腫瘤學(xué)的發(fā)展,開(kāi)辟了癌癥醫(yī)學(xué)的新領(lǐng)域。研究已證明多達(dá)10%的癌癥可歸因于遺傳基因突變,如BRCA1、BRCA2基因突變者患乳腺癌與卵巢癌的概率大大增加,MMR基因系統(tǒng)至少有一個(gè)基因的病理突變與結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌有關(guān)[2-3]。遺傳性癌癥易感基因?qū)е禄颊叨喟l(fā)或單發(fā)惡性腫瘤稱為遺傳癌癥綜合征,其特征主要包括:家族性、多發(fā)同時(shí)或異時(shí)惡性腫瘤。與婦科腫瘤相關(guān)的遺傳癌癥綜合征最常見(jiàn)的為遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征(hereditary breast-ovarian cancer syndrome,HBOC) 和林奇綜合征(Lynch syndrome,LS),較罕見(jiàn)特殊的為多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征(multiple hamartoma syndrome,MHS)。

    1 HBOC

    1.1 臨床特征HBOC是婦科遺傳癌癥綜合征最常見(jiàn)的臨床類型,由于BRCA1和BRCA2基因突變導(dǎo)致患者患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加,甚至同一個(gè)體先后或同時(shí)患此兩種惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)均大于非BRCA1和BRCA2基因突變者。Meta分析顯示:BRCA1基因突變攜帶者到70歲患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為87%和63%,BRCA2基因突變攜帶者到70歲患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為84%和27%[2]。診斷HBOC時(shí),簡(jiǎn)單方法為詳細(xì)詢問(wèn)病史,尤其是家族史,而確診則需要借助基因分析技術(shù)。與大多數(shù)散發(fā)性乳腺癌或卵巢癌相比,BRCA1相關(guān)惡性腫瘤通常具備一些特點(diǎn):高級(jí)別、低分化、雌激素和孕酮受體表達(dá)陰性,而BRCA2相關(guān)惡性腫瘤則沒(méi)有明顯的特征[4]。

    1.2 基因發(fā)生HBOC最主要的原因就是相關(guān)易感基因發(fā)生種系突變,一項(xiàng)涉及29 700個(gè)家庭的全球化研究顯示,各個(gè)國(guó)家乳腺癌或卵巢癌患者基因突變率最高的是BRCA1和BRCA2[5],其他突變基因如BRCA2定位協(xié)助因子(PALB2)、TP53蛋白質(zhì)分子(TP53)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變基因(ATM)、BRCA1相互作用蛋白1、細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶 2(CHEK2)、上皮鈣黏蛋白 1 編碼基因(CDH1)、磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)和絲/蘇氨酸蛋白激酶1編碼基因(STK11)[6-7],也被認(rèn)為是乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要因素。

    HBOC突變形式主要包括點(diǎn)突變、插入或刪除和大基因重組,具有很高的外顯率。BRCA對(duì)同源細(xì)胞的修復(fù)具有重要功能,其是早期發(fā)現(xiàn)HBOC風(fēng)險(xiǎn)的重要標(biāo)志物。BRCA所表達(dá)的蛋白在修復(fù)斷裂的雙鏈DNA中起著重要的作用,而BRCA基因突變導(dǎo)致相應(yīng)蛋白缺失的細(xì)胞極易發(fā)生DNA損傷,增加了染色體的不穩(wěn)定性和癌變的可能[8]。

    1.3 基因檢測(cè)基于上述突變?cè)?,可以檢測(cè)到DNA拷貝數(shù)目的變化或基因表達(dá)發(fā)生變化的特定表型(如過(guò)早的翻譯終止),因此對(duì)BRCA1/2基因突變檢測(cè)的方法主要包括單核苷酸變異、小插入或缺失和拷貝數(shù)變異的篩選,目前外周血BRCA基因分析一直采用Sanger測(cè)序和多重連接依賴性探針擴(kuò)增(MLPA)技術(shù),是快速檢測(cè)BRCA1/2基因突變的金標(biāo)準(zhǔn)[5,9]。

    BRCA基因檢測(cè)是乳腺癌和卵巢癌最常見(jiàn)的基因檢測(cè)。研究顯示,非BRCA基因的診斷率可能并不低,因此新一代多基因檢測(cè)是一種不錯(cuò)的綜合檢測(cè)方法[6,10]。一項(xiàng)研究對(duì)一組乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)較高的婦女進(jìn)行了BRCA1和BRCA2基因檢測(cè)與7個(gè)基因檢測(cè)(包括 BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN、CDH1、STK11、PALB2)的對(duì)比,結(jié)果顯示采用7個(gè)基因檢測(cè)進(jìn)而采取提前干預(yù)措施,能夠有效延長(zhǎng)HBOC風(fēng)險(xiǎn)女性的預(yù)期壽命[11],這與Singh等[12]的研究結(jié)論一致。因此,可以通過(guò)多基因檢測(cè)方法盡早發(fā)現(xiàn)所有基因攜帶者,進(jìn)行早期干預(yù),進(jìn)而提高癌癥的治療效果。

    即使如此,仍有相當(dāng)一部分病變或疑似病變的攜帶者被遺漏。一項(xiàng)研究顯示:納入的959例患者按照美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南接受了80種多基因檢測(cè)后,有近半數(shù)的攜帶或疑似攜帶突變基因的乳腺癌患者被現(xiàn)行指南和檢測(cè)方法所遺漏[13]。因此,建議所有高風(fēng)險(xiǎn)家族成員都進(jìn)行多基因檢測(cè),以便做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、提高生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。但是也不能根據(jù)基因突變譜就確定為種系突變攜帶者,以免增加一些人對(duì)癌癥的顧慮和擔(dān)憂,因?yàn)槟壳吧胁荒艽_定突變是發(fā)生在普通體細(xì)胞還是生殖細(xì)胞,現(xiàn)有的基因檢測(cè)技術(shù)也并沒(méi)有優(yōu)化到能夠識(shí)別所有相關(guān)的種系突變,這也為未來(lái)基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展提供了方向。

    1.4 預(yù)防和治療攜帶BRCA1或BRCA2突變基因的健康女性的健康管理主要包括:定期篩查、降低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)以及藥物預(yù)防。臨床常用的篩查方法主要是婦科B型超聲(B超)和CA125,雖然方便、廉價(jià),但是也存在明顯的不足,尚未被證明為有效的手段。婦科B超對(duì)盆腔腫塊有很高的敏感度,但是大多數(shù)腫塊為良性,可能會(huì)導(dǎo)致不必要的手術(shù)。外周血CA125水平也常受年齡、吸煙、肝病或其他婦科疾病等的影響。針對(duì)乳腺的檢查,推薦使用磁共振成像(MRI),其對(duì)乳腺癌檢出率明顯高于鉬靶和超聲[14],因此,還需要研究出更準(zhǔn)確的篩查方法。2017年NCCN指南對(duì)攜帶BRCA1/2突變的婦女進(jìn)行乳腺癌和卵巢癌預(yù)防的主要建議是預(yù)防性乳房切除術(shù)(RRM)和預(yù)防性雙側(cè)輸卵管切除術(shù)(RRBSO),進(jìn)行RRBSO的時(shí)間,BRCA1基因突變攜帶者的年齡為35~40歲,BRCA2可能推遲到40~45歲,這是唯一被證明可以降低乳腺癌和卵巢癌遺傳易感性婦女死亡率的方法,可將乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低50%,卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)降低80%,整體死亡率降低77%[15-16]。對(duì)于未患癌的BRCA攜帶者可以口服避孕藥降低卵巢癌的發(fā)病率,研究顯示口服避孕藥15年可以使卵巢癌發(fā)病率降低50%[17]。對(duì)BRCA陽(yáng)性的卵巢癌患者,一種名為多腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)的新型靶向藥顯示出較高的有效性,并且PARP尤其對(duì)BRCA相關(guān)卵巢癌具有優(yōu)先療效[2,18]。

    2 LS

    由遺傳導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜癌只占2%~3%,并且?guī)缀蹩蓺w因于LS[19]。LS也稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC),LS患者患子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)極高。然而隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展,在DNA MMR基因中發(fā)現(xiàn)種系突變后,LS與HNPCC也不再是同一個(gè)概念。HNPCC可分為DNA MMR缺陷型和DNA MMR完整型,以MMR缺陷為特征的疾病主要包括LS、Lynch樣綜合征、體質(zhì)MMR缺陷綜合征(雙等位生殖系MMR突變)和散發(fā)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)。

    2.1 臨床特征LS是一種遺傳易感性惡性腫瘤,為家族性常染色體顯性遺傳,易感基因攜帶者一生患結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌以及其他腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)大大增加,有相當(dāng)大的概率遺傳給子女[3]。診斷LS的阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)(1999年修訂版)[20]要求連續(xù)2代診斷為結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌的家庭中至少有3名成員(彼此為一級(jí)親屬)為L(zhǎng)S患者,且至少有1名成員在50歲之前診斷。不同于散發(fā)性結(jié)腸癌或乳腺癌,LS相關(guān)癌的發(fā)病年齡較早,因此建議結(jié)腸鏡檢查或婦科篩查從20歲開(kāi)始,并且LS相關(guān)結(jié)腸癌具有黏液特征、分化差、克羅恩樣淋巴反應(yīng)和高度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等特點(diǎn)。與散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌一樣,LS相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌組織類型以子宮內(nèi)膜樣癌為主,同時(shí)也可以是子宮內(nèi)膜漿液腺癌、透明細(xì)胞癌和混合腫瘤等[19,21]。

    2.2 基因LS是由于錯(cuò)配修復(fù)基因MLH1、MSH2、MSL6、PMS2的種系突變、功能缺失引起。LS腫瘤免疫組織化學(xué)(IHC)表現(xiàn)為典型的MMR蛋白缺失,位于同一染色體的MSH2和MSL6蛋白形成異二聚體,可以識(shí)別DNA中的單核酸不匹配或小的插入和刪除,同時(shí)MLH1與PMS2形成的異二聚體在DNA修復(fù)蛋白經(jīng)典途徑核導(dǎo)入途徑中起著重要作用,因此4種基因無(wú)論哪個(gè)基因突變?nèi)笔Ф紩?huì)導(dǎo)致結(jié)合蛋白異二聚體缺失,不能及時(shí)修復(fù)有復(fù)制差錯(cuò)的DNA,進(jìn)而增加了腫瘤形成的機(jī)會(huì),因此被稱為主要的MMR基因[22-23]。MMR復(fù)合物的缺失決定了DNA序列的高突變率,稱為MSI,約90%的LS相關(guān)癌都存在這種情況[24]。

    2.3 基因檢測(cè)根據(jù)阿姆斯特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)可以篩選出相當(dāng)一部分高危人群,然而受到家族史的復(fù)雜性和準(zhǔn)確性的限制,還需要通過(guò)MSI檢測(cè)、IHC、MLH1甲基化檢測(cè)以及生殖系下一代測(cè)序技術(shù)(NGS)四大最常用的診斷方法進(jìn)行基因篩選。MSI是基于聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù),通常對(duì)5個(gè)基因位點(diǎn)(NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25 和 BAT-26)進(jìn)行檢測(cè)[21],也可以通過(guò)對(duì)腫瘤組織行IHC檢測(cè)MMR蛋白表達(dá)的缺失,其敏感度為83%,特異度為89%,因其成本較低,為檢測(cè)的首選方法[25]。大部分MLH1缺失的病例出現(xiàn)MLH1基因啟動(dòng)子甲基化,當(dāng)IHC顯示MLH1染色異常時(shí),可以進(jìn)行MLH1甲基化檢測(cè)進(jìn)行基因篩選。近年又有一種MLH1甲基化檢測(cè)的替代方法——絲/蘇氨酸特異性激酶突變基因(BRAF)檢測(cè),因其技術(shù)與成本要求低,已成為L(zhǎng)S基因檢測(cè)的常規(guī)方法[26]。NGS是基于PCR或序列捕獲技術(shù)利用商業(yè)基因板對(duì)患者的相應(yīng)基因進(jìn)行基因測(cè)序的檢測(cè)技術(shù),其成本低、性價(jià)比高,近年逐漸取代了Sanger測(cè)序,檢出率高于MSI和IHC[27]。普遍的LS篩查逐漸應(yīng)用于結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌患者中,在使用MSI篩查的1 002例子宮內(nèi)膜癌患者的研究中,24例(約5%)為L(zhǎng)S患者,大于60歲的患者中存在LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的情況,這充分證明了腫瘤篩查的重要性,但是腫瘤篩查被推薦應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌患者的實(shí)施效果不如結(jié)直腸癌,研究數(shù)據(jù)也相對(duì)較少[21]。

    2.4 預(yù)防和治療除了建議高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行基因篩查外,LS相關(guān)腫瘤患者的預(yù)防和診治策略主要包括癥狀意識(shí)、基因篩查、臨床檢查和降低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)等。LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌女性患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,可以通過(guò)檢測(cè)結(jié)直腸癌降低死亡率。目前的指南建議從20~25歲開(kāi)始檢測(cè)結(jié)直腸癌,每1~2年進(jìn)行一次結(jié)腸鏡檢查[28]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示,約25%的結(jié)直腸癌發(fā)生在上一次結(jié)腸鏡檢查后的12~23個(gè)月的個(gè)體上,這充分支持了結(jié)腸鏡檢查間隔時(shí)間為1~2年的建議[29]。對(duì)于未患子宮內(nèi)膜癌的LS患者,建議30~35歲開(kāi)始檢測(cè),每1~2年進(jìn)行一次子宮內(nèi)膜活檢,因其患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)60%[19]。預(yù)防性全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)對(duì)降低LS相關(guān)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)來(lái)說(shuō)是一種有效策略[30],但應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。一項(xiàng)對(duì)采用降低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的LS婦女術(shù)后生活質(zhì)量的調(diào)查顯示,手術(shù)降低了她們對(duì)癌癥的擔(dān)憂,促進(jìn)了更加積極健康的生活,但是更年期的突然降臨與對(duì)性生活的影響也是不可忽視的,雖然預(yù)防性手術(shù)可能是對(duì)患者健康最有利的選擇,但患者的偏好和術(shù)后的生活狀態(tài)應(yīng)被考慮在內(nèi),最后綜合決定治療方案[31]?;贚S基因變異的特點(diǎn)是在熱點(diǎn)重復(fù)序列上積累移碼突變,進(jìn)而導(dǎo)致免疫原性新抗原的形成,近年興起的免疫療法對(duì)LS相關(guān)腫瘤患者來(lái)說(shuō)具有深遠(yuǎn)意義,尤其對(duì)晚期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的LS腫瘤患者具有持久的療效[32]。

    3 MHS

    MHS是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性疾病,由磷酸酶和緊張素同源基因PTEN突變引起[33]??嫉蔷C合征(Cowden syndrome)是MHS最常見(jiàn)的表型,基因突變攜帶者一生罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)28%[19]。其最典型的病理特征為大頭顱畸形(女性的頭圍>58cm)和導(dǎo)管狹窄癥。PTEN基因編碼的蛋白參與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期的調(diào)控,可以使細(xì)胞增殖和存活率下降,當(dāng)基因發(fā)生突變,就會(huì)產(chǎn)生多個(gè)錯(cuò)構(gòu)瘤和腫瘤的表型,最常見(jiàn)的為甲狀腺、子宮內(nèi)膜和乳腺腫瘤[19,34]。已知PTEN基因突變的患者,建議從25歲時(shí)進(jìn)行乳腺癌的篩查,35歲時(shí)進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌的篩查[4]。

    4 婦科遺傳性相關(guān)腫瘤篩查的可行性

    婦科腫瘤的治療給家庭和社會(huì)造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是巨大的,適度增加成本對(duì)高危婦女進(jìn)行全面基因檢測(cè)和篩選,在發(fā)病前進(jìn)行臨床干預(yù),避免或減少了因疾病發(fā)展到更壞的程度而采取的治療措施,最終可減輕整個(gè)社會(huì)的負(fù)擔(dān)。婦科遺傳性相關(guān)腫瘤雖然占比不大,但應(yīng)重視,目前我國(guó)普及的婦科腫瘤篩查方法尚無(wú)針對(duì)婦科遺傳相關(guān)腫瘤的篩查項(xiàng)目,世界范圍內(nèi)的普及范圍也相對(duì)較少。隨著技術(shù)的改進(jìn),基因測(cè)序的成本已在下降,建議高風(fēng)險(xiǎn)尤其是家族性相關(guān)腫瘤的成員均應(yīng)進(jìn)行基因測(cè)序,進(jìn)而采取相應(yīng)的預(yù)防措施。

    考慮到基因檢測(cè)的成本,可通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查的方式進(jìn)行初篩,尤其是具有家族性相關(guān)腫瘤的患者。一項(xiàng)涉及9 218例志愿者的研究中,885例(9.6%)給出了積極回答,其中211例(23.8%)女性表現(xiàn)有乳腺和結(jié)直腸易感性[35]。另一研究顯示調(diào)查問(wèn)卷具有較高的敏感度(94.4%)和特異度(75%),是在較大人群中識(shí)別具有遺傳性癌癥綜合征風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體和家族的經(jīng)濟(jì)、有效的手段[36]。同時(shí)問(wèn)卷調(diào)查也是宣傳教育的一個(gè)重要手段,因?yàn)檫z傳性癌癥綜合征對(duì)普通人群來(lái)說(shuō)似乎是一個(gè)從未聽(tīng)過(guò)的名詞。近年有學(xué)者研究出了一種利用智能手機(jī)進(jìn)行基因檢測(cè)的方法,把一個(gè)基于便攜式熒光微陣列的成像系統(tǒng)與智能手機(jī)相連,用于檢測(cè)BRCA1的表達(dá)[37]。

    5 結(jié)語(yǔ)

    在過(guò)去的十幾年里,NGS的出現(xiàn)、遺傳性癌癥研究小組的發(fā)展、檢測(cè)成本的降低,促使著該領(lǐng)域不斷向前推進(jìn),對(duì)婦科遺傳性相關(guān)腫瘤的理解與認(rèn)識(shí)也有了巨大的進(jìn)步,尤其是在基因分子機(jī)制、預(yù)防及免疫治療方面。而現(xiàn)存的關(guān)鍵問(wèn)題主要在于不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)盡可能多的高危人群,防患于未然。期待未來(lái)有更多類似于利用智能手機(jī)進(jìn)行基因檢測(cè)的方便、廉價(jià)、快捷的篩查技術(shù),能夠像自測(cè)妊娠試紙與糖尿病試劑盒的發(fā)明一樣,使大多數(shù)人能夠自主使用、可負(fù)擔(dān)得起,進(jìn)而提前實(shí)施臨床干預(yù)措施,最終使患者受益。

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