林奇綜合征相關(guān)卵巢癌新進(jìn)展

劉暢，杜靖然，楊盼盼，王曉慧

林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）是最常見(jiàn)的遺傳性癌癥綜合征之一，屬常染色體顯性遺傳，由錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因或上皮細(xì)胞黏附分子（epithelial cell adhesionmolecule，EPCAM）突變引起，從而使細(xì)胞具有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定表型（microsatellite instablility-high，MSI-H）超突變或缺乏MMR蛋白表達(dá)（MMR-deficient，MMR-D），最終導(dǎo)致腫瘤變化和腫瘤發(fā)生[1]。LS患者一生中罹患多種惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)非常高，包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、尿道癌等，這些腫瘤可以同時(shí)出現(xiàn)，也可以不同時(shí)出現(xiàn)[2]，并且60%的LS患者會(huì)以婦科惡性腫瘤為首發(fā)惡性腫瘤[3]。在首發(fā)腫瘤確診后，10年內(nèi)患有另一種腫瘤的概率是25%，15年內(nèi)是50%，而以卵巢癌為首發(fā)腫瘤的患者，并發(fā)另一種腫瘤的中位時(shí)間是5.5年[4]，LS相關(guān)卵巢癌（Lynchsyndrome-associatedovarian cancer，LSAOC）被診斷時(shí)患者的平均年齡約為45～46歲[5-7]，較散發(fā)性卵巢癌約早15～20年，且其終生并發(fā)另一種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)為6%～12%[6，8]。因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)LSAOC這一亞類，對(duì)于預(yù)防該病患者其他腫瘤的發(fā)生，提高患者的生存率具有重要意義。

1 LS的發(fā)病機(jī)制

正常人中MMR系統(tǒng)與MUTS（Mutator S，包括MSH2、MSH3 和 MSH6）、MUTL （Mutator L，包括MLH1、MLH3、PMS1 和 PMS2）家族基因?qū)m正 DNA復(fù)制中出現(xiàn)的錯(cuò)誤有重要作用。在復(fù)制短單核苷酸或二核苷酸重復(fù)序列（也稱為微衛(wèi)星）時(shí)，DNA的滑動(dòng)經(jīng)常發(fā)生DNA復(fù)制錯(cuò)誤（replication errors，RER），這些錯(cuò)誤通過(guò)DNA聚合酶糾正后，微衛(wèi)星DNA序列得以變得穩(wěn)定。但在LS患者中，由于MMR機(jī)制的失敗，微衛(wèi)星重復(fù)序列的錯(cuò)誤未得到糾正，從而造成微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。MMR缺陷的程度和MSI的水平取決于相關(guān)基因，MLH1和MSH2突變可導(dǎo)致高度的MSI，而MSH6突變導(dǎo)致MMR功能部分缺失，因此MSI低。當(dāng)然，MSI并不一定導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，因?yàn)榇蠖鄶?shù)微衛(wèi)星重復(fù)序列的錯(cuò)誤發(fā)生在基因組的內(nèi)含子或非編碼區(qū)，只有當(dāng)受影響的MMR基因發(fā)生雙等位基因失活時(shí)，才會(huì)使患者DNA出現(xiàn)MSI，進(jìn)而導(dǎo)致癌基因的激活或抑癌基因的失活，從而誘發(fā)癌變[2，9-10]。雖然結(jié)直腸癌在LS中最常見(jiàn)，但MMR基因突變的女性攜帶者在以后的某些階段發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的概率分別高達(dá)54%和24%[11-12]。在卵巢癌患者中，乳腺癌易感基因1（BRCA1）或BRCA2基因突變占絕大多數(shù)[13-14]，LSAOC僅占15%，其主要原因是DNA雙鏈修復(fù)途徑中MMR機(jī)制的失敗[15-16]。

2 臨床及組織病理特征

2.1 臨床特點(diǎn)LSAOC通常診斷年齡較早，而且其MLH1、MSH2和MSH6等不同基因突變攜帶者與其被診斷年齡之間無(wú)明顯差異[7-8]。這點(diǎn)與散發(fā)性卵巢癌不同，在散發(fā)性卵巢癌中最常見(jiàn)的突變是MLH1（38%）和MSH2（47%），而且不同基因突變攜帶者的診斷年齡有所差異[6]。因?yàn)長(zhǎng)SAOC具有診斷年齡較早的特點(diǎn)，從而對(duì)其他系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生起到預(yù)警作用，甚至可以針對(duì)不同系統(tǒng)的腫瘤提前采取降低風(fēng)險(xiǎn)的方案。

2.2 組織病理學(xué)特征散發(fā)性卵巢癌與BRCA1/2突變相關(guān)卵巢癌的組織病理類型多為高級(jí)別漿液性癌，LSAOC中組織病理學(xué)通常是子宮內(nèi)膜樣或非漿液性類型。英國(guó)一項(xiàng)針對(duì)1 047例已驗(yàn)證MMR基因突變的個(gè)體進(jìn)行診斷測(cè)試并對(duì)符合的個(gè)體進(jìn)行數(shù)據(jù)分析表明，組織病理學(xué)為非漿液性的卵巢癌可以占該研究總體的一半以上[7]。從病理學(xué)角度來(lái)說(shuō)，子宮內(nèi)膜癌癌前病變發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移非常罕見(jiàn)，目前還難以辨別子宮內(nèi)膜樣卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的先后順序。

3 生存率

目前，卵巢癌的死亡率仍居高不下。相比而言，LSAOC被診斷時(shí)因患者年齡較小、分期較早[大多為國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）Ⅰ或Ⅱ期]，而且確診時(shí)很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，故具有相對(duì)較好的5年、10年生存率[8]。此外，LSAOC突變基因攜帶者終身突變風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低，約為6%～12%，其中攜帶MSH2的終生突變風(fēng)險(xiǎn)最高，攜帶 MSH6 的終生突變風(fēng)險(xiǎn)最低[6，8，17]。因此，由MMR基因胚系突變引起的卵巢癌較由BRCA基因突變引起的卵巢癌或散發(fā)性卵巢癌具有更好的生存率，這可能與生物學(xué)上不同的卵巢癌易感性有關(guān)。

4 預(yù)防策略

4.1 篩查

4.1.1 臨床篩查 LS的篩查需根據(jù)患者的臨床特征和家族史、MSI或免疫組織化學(xué)（IHC）的分子檢測(cè)并采用臨床標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。由于成本效應(yīng)，很多醫(yī)生僅為新診斷的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分子檢測(cè)[18]，而LSAOC并沒(méi)有明確篩查項(xiàng)目及方式，鑒于阿姆斯特丹Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)不認(rèn)為卵巢癌屬于LS相關(guān)惡性腫瘤，且修訂后的貝塞斯達(dá)指南主要針對(duì)結(jié)直腸癌，因此，這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)LSAOC的篩查并沒(méi)有針對(duì)性，目前普遍都傾向于前瞻性地為婦科惡性腫瘤患者實(shí)施LS篩查計(jì)劃。這種普遍的篩查可提高敏感度，但由于LSAOC的發(fā)病率很低且篩查成本高，因此這種篩查方式多在高?；颊咧羞M(jìn)行，并結(jié)合遺傳咨詢和靶向基因突變檢測(cè)。2014年Chui等[19]對(duì)LSAOC的3種不同風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的有效性進(jìn)行比較，最后得出阿姆斯特丹Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)、修訂后的貝塞斯達(dá)指南和美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO，2007）標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有效性分別為45%、50%和80%，最后得出SGO（2007）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于LS的篩查較為有效[19-20]。Takeda等[21]也嘗試了一種新的篩查策略，首次采用129例患有卵巢癌的亞洲人作為研究對(duì)象，篩查患者的臨床和家族史，也同樣使用SGO（2007）和LS基因突變預(yù)測(cè)模型（PREMM5）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分析了MMR基因的MSI、IHC和甲基化，并認(rèn)為這種篩查策略可能對(duì)這些患者的診斷有效。但目前，無(wú)論是回顧性研究還是前瞻性研究，臨床篩查方法的有效性仍在探索中。

4.1.2 基因?qū)W篩查 通常認(rèn)為對(duì)75歲前罹患結(jié)直腸癌的患者進(jìn)行IHC或MSI檢測(cè)以診斷LS基因突變攜帶者，即采用通用基因芯片檢測(cè)，是最具有成本效益的[22]。目前，大規(guī)模的基因測(cè)序已使對(duì)新的腫瘤進(jìn)行體細(xì)胞突變測(cè)序成為可能，可以將其用于臨床治療決策以及發(fā)現(xiàn)LSAOC，并在治療時(shí)被識(shí)別出來(lái)，降低LS家庭的惡性腫瘤死亡率[23]。近期，Brand?o等[24]使用靶向轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)（RNA-sequence）對(duì)LS相關(guān)腫瘤抑制基因（MLH1、MSH2和MSH6）的剪接體亞型進(jìn)行分析，推測(cè)剪接致病的影響，從而對(duì)不同基因變異進(jìn)行分類，根據(jù)不同類別突變狀態(tài)制定預(yù)防手術(shù)策略。

4.1.3 形態(tài)學(xué)篩查 在LSAOC的組織形態(tài)學(xué)中，子宮內(nèi)膜樣癌和（或）非漿液性癌形態(tài)的優(yōu)勢(shì)地位已得到充分證實(shí)，主要在子宮內(nèi)膜樣癌和（或）非漿液性癌患者中發(fā)現(xiàn)了相關(guān)MMR基因缺失或突變[25]，進(jìn)而鑒定其LS基因中的胚系突變。Vierkoetter等[26]認(rèn)為MMR-IHC檢測(cè)應(yīng)該擴(kuò)展到所有53歲以下透明細(xì)胞或子宮內(nèi)膜樣形態(tài)的卵巢癌患者，同時(shí)應(yīng)對(duì)MMR缺陷腫瘤患者進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢。由此可見(jiàn)，對(duì)存在子宮內(nèi)膜樣和（或）非漿液性卵巢癌患者需給予足夠的臨床關(guān)注并進(jìn)行LS相關(guān)篩查，進(jìn)而根據(jù)篩查結(jié)果指導(dǎo)惡性腫瘤的治療決策顯得十分重要。

4.1.4 易感遺傳級(jí)聯(lián)篩查 級(jí)聯(lián)篩查是指對(duì)被診斷為某些遺傳疾病個(gè)體的血親提供遺傳咨詢和檢測(cè)的過(guò)程，其原理是同一致病種系突變的相關(guān)基因檢測(cè)在不同個(gè)體也可能呈陽(yáng)性，從而告知可能受益于個(gè)性化癌癥預(yù)防和監(jiān)測(cè)計(jì)劃的親屬。2015年，在瑞士由不同學(xué)科的科學(xué)家組成聯(lián)盟針對(duì)遺傳性乳腺癌-卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）和LS等進(jìn)行癌癥易感遺傳級(jí)聯(lián)篩查，建立了“級(jí)聯(lián)研究（Cascade Study）”。近期，該組織關(guān)于HBOC和LS的國(guó)際研討會(huì)提出，級(jí)聯(lián)研究應(yīng)進(jìn)一步考慮家庭影響和需要以家庭為基礎(chǔ)的干預(yù)，給予專業(yè)的合作及跨學(xué)科研究，完善級(jí)聯(lián)遺傳篩查的成本效益，從而進(jìn)一步推動(dòng)級(jí)聯(lián)篩查的必要性和重要性[27]。

4.2 降低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)（risk-reducing surgery，RRS）LS患者從30歲開(kāi)始每年行篩查和常規(guī)檢查，40～45歲進(jìn)行RRS是有效且具有成本效益的婦科惡性腫瘤預(yù)防策略，尤其是對(duì)攜帶MMR基因突變且無(wú)生育要求的女性，雙側(cè)附件切除術(shù)是預(yù)防卵巢癌的有效策略[7]。RRS可減少患者對(duì)癌癥的擔(dān)憂、增加健康的生活方式行為且成本效益較高。但由于更年期的突然來(lái)臨和對(duì)性功能的影響而產(chǎn)生的消極影響是常見(jiàn)的，并且腫瘤仍可能在術(shù)后發(fā)展。因此，LS患者進(jìn)行RRS術(shù)前應(yīng)詳細(xì)溝通需要討論的領(lǐng)域（如性健康），說(shuō)明其益處和擔(dān)憂以及術(shù)后隨訪支持的必要性[28]。研究表明，充分的術(shù)前知識(shí)、藥物和局部治療以及術(shù)后支持都有助于提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量[28-29]。

5 結(jié)語(yǔ)

LSAOC具有較早的診斷年齡、相對(duì)明確的組織學(xué)類型和較為有效的降低風(fēng)險(xiǎn)方案等特點(diǎn)，因此具有良好的預(yù)后。這也使其可作為L(zhǎng)S其他相關(guān)惡性腫瘤的前哨癌，對(duì)預(yù)防其他相關(guān)腫瘤的發(fā)生、提高患者生存率具有重要意義。因此，如何篩查和預(yù)防LSAOC尤為重要。目前對(duì)于LSAOC的篩查方法仍在不斷探索，隨著遺傳易感基因大規(guī)模檢測(cè)技術(shù)的普及、級(jí)聯(lián)篩查的推進(jìn)、遺傳咨詢覆蓋面的提高和轉(zhuǎn)診機(jī)制的完善，患者對(duì)遺傳咨詢服務(wù)的認(rèn)識(shí)和利用逐步提高，并根據(jù)不同惡性腫瘤患者群體及其家庭中認(rèn)識(shí)和使用癌癥遺傳學(xué)服務(wù)的差距，為其設(shè)計(jì)量身定制的適當(dāng)干預(yù)措施提供基礎(chǔ)，并最終針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)家庭中預(yù)防癌癥給予恰當(dāng)?shù)牟呗?。最后，婦科腫瘤醫(yī)生作為最先接觸患者的“看門人”，除了及時(shí)診斷疾病，掌握疾病最新進(jìn)展和對(duì)患者進(jìn)行遺傳教育也同樣重要。