卵巢癌肉瘤的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

傾麗梅，劉翠萍，陶方春，張傢鈞，劉暢，王曉慧

目前卵巢惡性腫瘤致死率居?jì)D科惡性腫瘤首位，其中以上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）最常見，占卵巢惡性腫瘤的85%～90%。卵巢癌肉瘤（ovarian carcinosarcoma，OCS）是一種罕見的卵巢惡性腫瘤，占所有卵巢腫瘤的1%～4%[1]。由于惡性細(xì)胞來源于生殖嵴內(nèi)Müller結(jié)節(jié)，在胚胎發(fā)育過程中最后來自于中胚層，故又名卵巢惡性混合性苗勒管瘤（malignant mixed Müllerian tumor，MMMT）或惡性混合中胚層腫瘤。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）對(duì)卵巢癌的分期適用于OCS，其預(yù)后很差，多數(shù)患者在初次治療結(jié)束后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[2-3]。本文就近年OCS的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高對(duì)少見婦科惡性腫瘤的重視。

1 流行病學(xué)

OCS通常發(fā)生于絕經(jīng)后60～80歲的婦女[4-5]，相關(guān)發(fā)病危險(xiǎn)因素包括肥胖、未生育、長(zhǎng)期服用雌激素以及他莫西芬[6]。據(jù)報(bào)道，75%的患者診斷時(shí)已是FIGOⅢ～Ⅳ期，90%為FIGOⅡ～Ⅳ期，生存率明顯降低[7]。George等[8]的研究納入了27 737例卵巢腫瘤患者，其中漿液性癌占93.6%（25 974例），OCS占6.4%（1 763例），漿液性癌中45.3%（11 759例）患者年齡≥65歲，而OCS中58.6%（1 033例）患者年齡≥65歲（P＜0.000 1）；結(jié)果顯示漿液性癌和OCS患者的5年生存率在Ⅰ期分別為80.6%（95%CI：78.9%～82.2%）和 65.2%（95%CI：58.0%～71.4%）、Ⅱ期分別為 61.7%（95%CI：59.1%～64.2%）和 34.6%（95%CI：27.2%～42.0%）、Ⅲ期分別為33.3%（95%CI：32.1%～34.5%）和 18.2%（95%CI：14.5%～22.4%）、Ⅳ期分別為 20.3%（95%CI：19.2%～21.3%）和 11.2%（95%CI：8.1%～14.9%），提示OCS的發(fā)病年齡一般大于漿液性癌，早期和中晚期OCS患者的5年生存率均低于漿液性癌。

2 組織學(xué)發(fā)生

OCS的組織學(xué)特征是同時(shí)含有惡性上皮和間質(zhì)兩種組分，根據(jù)間質(zhì)來源分為同源和異源兩種亞型：間質(zhì)成分若來源于苗勒管系統(tǒng)則為同源亞型，包括子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、纖維肉瘤及平滑肌肉瘤；若出現(xiàn)苗勒管系統(tǒng)不存在的組分則為異源亞型，包括軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤及脂肪肉瘤。上皮成分通常是漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌；上皮和間質(zhì)兩種組分常隨機(jī)混合，有學(xué)者認(rèn)為異源亞型與不良預(yù)后有關(guān)[9-10]。一項(xiàng)免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，上皮組分中細(xì)胞角蛋白和雌激素受體呈陽(yáng)性，間質(zhì)組分中波形蛋白呈陽(yáng)性，Ki-67在60%的細(xì)胞中呈陽(yáng)性[11]。

關(guān)于OCS的遺傳起源有幾個(gè)不同理論[1，12]，①轉(zhuǎn)化理論：認(rèn)為在腫瘤衍變過程中，肉瘤成分由癌成分轉(zhuǎn)化而來；②組合理論：又稱為單克隆起源學(xué)說，認(rèn)為癌和肉瘤成分起源于一種共同的多能干細(xì)胞前體，在腫瘤早期進(jìn)行了分化；③碰撞理論：認(rèn)為癌和肉瘤成分是相互獨(dú)立的，起源于兩種不同的干細(xì)胞，最終發(fā)生碰撞形成癌肉瘤。目前，更傾向于單克隆起源學(xué)說。此外，Sonoda等[13]報(bào)道的1例OCS存在乳腺癌易感基因2（BRCA2）等位基因缺失及TP53突變；Carnevali等[14]報(bào)道的1例OCS有遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征家族史，其發(fā)生了BRCA1等位基因的缺失，另1例為攜帶人類同源突變基因6（MSH6）突變的林奇綜合征患者。但是尚無(wú)足夠的證據(jù)說明OCS與遺傳性癌癥綜合征之間的聯(lián)系。2019年See等[15]通過下一代測(cè)序方法證明OCS中的肉瘤成分、高級(jí)別漿液性癌的癌成分以及漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌（serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC） 成分中都有相同的TP53突變，表明STIC可能在含有漿液性癌成分的卵巢癌肉瘤的形成中發(fā)揮作用。

3 臨床表現(xiàn)與診斷

OCS在術(shù)前很難診斷，臨床癥狀與EOC相似。早期常無(wú)癥狀，晚期多以腹脹、腹痛、腹部腫塊等消化道癥狀起病。該病確診時(shí)高達(dá)90%的患者病灶已超出卵巢，1/3的患者伴有腹腔積液，超過1/2的患者已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[16]。血清CA125可升高或正常，CA125的升高可能與腫瘤中含上皮來源的成分有關(guān)[16]。影像學(xué)表現(xiàn)與EOC相似，作用有限；即使行腹水細(xì)胞學(xué)檢查可能僅提示惡性上皮成分，由于文獻(xiàn)報(bào)道較少，腹水陽(yáng)性患者行細(xì)胞學(xué)檢查的臨床意義尚不確定[17]。因此，確診仍需術(shù)后的病理檢查。

4 轉(zhuǎn)移機(jī)制

OCS的轉(zhuǎn)移機(jī)制尚不完全清楚，與其他卵巢惡性腫瘤一樣，直接蔓延、腹腔種植和淋巴轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是重要的轉(zhuǎn)移途徑。血管壁外周轉(zhuǎn)移（extravascular migratory metastasis，EVMM）是腫瘤細(xì)胞緊貼血管壁外周移行，在皮膚惡性黑色素瘤中報(bào)道最為廣泛。Dyke等[18]首次報(bào)道了癌肉瘤的EVMM，研究納入了24例子宮、卵巢和輸卵管癌肉瘤，經(jīng)病理檢查發(fā)現(xiàn)4例血管周圍有肉瘤樣惡性細(xì)胞凝集，形態(tài)學(xué)及免疫學(xué)結(jié)果支持EVMM，但病例數(shù)少，還需要進(jìn)一步的研究來確定EVMM在癌肉瘤中的發(fā)生和可能的預(yù)后意義。

5 治療與預(yù)后

由于OCS的罕見性，治療上很難進(jìn)行前瞻性的臨床研究，目前主要基于其他卵巢腫瘤和肉瘤亞型的數(shù)據(jù)以及回顧性研究，特別是EOC的治療經(jīng)驗(yàn)。由于其惡性程度高，即使早期患者，也有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需要考慮輔助全身治療。

5.1 手術(shù)治療腫瘤早期應(yīng)行全面分期手術(shù)，晚期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)仍是主要的治療方法[4]。滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)定義為手術(shù)后最大殘余灶直徑小于1cm。Rauhhain等[19]將47例患者根據(jù)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后最大殘余灶直徑分為3組，無(wú)肉眼可見殘余灶（n=11）、肉眼可見殘余灶最大直徑＜1cm（n=26）及≥1cm（n=10）3組的中位無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）分別為19個(gè)月、10個(gè)月和5個(gè)月，中位總生存期（overall survival，OS）分別為 47 個(gè)月、18個(gè)月和8個(gè)月。Doo等[20]報(bào)道的51例腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的患者，無(wú)肉眼可見殘余灶（n=18）、肉眼可見殘余灶最大直徑≤1cm（n=20）及＞1cm（n=13）3 組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）分別為29個(gè)月、21個(gè)月和2個(gè)月（P=0.036），中位OS分別為57個(gè)月、32個(gè)月和11個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可能改善患者的預(yù)后，手術(shù)過程中應(yīng)盡可能使殘留病灶達(dá)到最小，以延長(zhǎng)生存期。

近期一項(xiàng)研究在調(diào)整了影響預(yù)后的多種因素后發(fā)現(xiàn)，腫瘤早期（Ⅰ期）行淋巴結(jié)清掃術(shù)與未行淋巴結(jié)清掃術(shù)相比，OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.88，95%CI：0.56～1.38，P=0.582），提示早期行淋巴結(jié)清掃術(shù)與預(yù)后無(wú)關(guān)[21]。但是，關(guān)于腫瘤早期行淋巴結(jié)清掃術(shù)的意義研究甚少，還需進(jìn)一步探討。

5.2 化療方案的選擇由于缺乏大數(shù)據(jù)的臨床研究，一線化療方案尚無(wú)定論，目前多采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。Brackmann等[22]的研究共納入31例OCS，其中28例接受化療（15例卡鉑+紫杉醇，7例異環(huán)磷酰胺+紫杉醇，6例異環(huán)磷酰胺+順鉑、卡鉑+環(huán)磷酰胺、阿霉素+順鉑等其他方案），對(duì)比卡鉑+紫杉醇和異環(huán)磷酰胺+紫杉醇對(duì)OCS的療效，發(fā)現(xiàn)2組的平均PFS分別為17.8個(gè)月和8.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025）；2組的OS相似，可能與后續(xù)的交叉治療有關(guān)；提示含鉑方案可能延長(zhǎng)PFS。盧淮武等[23]在解讀《2018美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）卵巢癌包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌臨床實(shí)踐指南》的報(bào)告中提到，OCS惡性程度高，全面分期手術(shù)后所有患者必須接受化療，方案有：卡鉑+異環(huán)磷酰胺、順鉑+異環(huán)磷酰胺、紫杉醇+異環(huán)磷酰胺（2B類）；復(fù)發(fā)時(shí)治療方案同EOC。李晶等[4]解讀《FIGO 2018婦癌報(bào)告》診治指南中提到手術(shù)后患者應(yīng)接受含鉑方案化療。其他化療藥物有索拉菲尼、拓?fù)涮婵?、吉西他濱+多西他賽等，但療效并不顯著[3]。目前，婦科腫瘤組（GOG 261）正在進(jìn)行子宮和卵巢癌肉瘤Ⅲ期臨床試驗(yàn)，同時(shí)比較卡鉑/紫杉醇與異環(huán)磷酰胺/紫杉醇方案的優(yōu)越性[2]。

相對(duì)于EOC，晚期OCS對(duì)化療的應(yīng)答率較低。Rauhhain等[19]以50例晚期OCS為病例組，匹配100例漿液性癌為對(duì)照組，病例組對(duì)以鉑類聯(lián)合紫杉醇化療的總有效率為62%，而對(duì)照組為83%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。因此，還需更多的研究確定最佳化療方案，以提高療效。

5.3 放療輔助放療對(duì)局部控制可能有良好的效果，術(shù)后聯(lián)合放化療患者的生存率可能高于單純放療或化療者[24]。Blanco Suarez等[25]報(bào)道了1例術(shù)后以盆腔大包塊（14cm）復(fù)發(fā)的OCS，給予化療聯(lián)合點(diǎn)陣放射治療（LRT）后腫塊體積明顯縮小，達(dá)到了良好的局部控制，且患者耐受性良好。LRT是一種新的局部放療技術(shù)，在腫瘤內(nèi)給予高劑量輻射殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)周圍正常組織損傷小，可用于治療直徑大于6cm的腫瘤，這可能對(duì)于治療晚期巨大腫瘤或以盆腔大包塊復(fù)發(fā)的腫瘤有一定價(jià)值。但在早期患者，放療的作用尚不明確。

5.4 靶向治療由于治療效果欠佳，近年有許多針對(duì)提高療效的生物靶向治療的研究正在進(jìn)行。腫瘤免疫治療正在迅速發(fā)展。腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制不僅促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，而且抑制抗腫瘤治療的效果。程序性死亡配體1（PD-L1）在多種腫瘤中均有表達(dá)，與其受體程序性死亡蛋白1（PD-1）結(jié)合，激活PD-1/PDL1信號(hào)通路，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性，產(chǎn)生免疫抑制，阻斷該通路可增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)源性抗腫瘤免疫應(yīng)答。Liang等[26]研究發(fā)現(xiàn)在30例OCS中23例有PD-L1表達(dá)。Zhu等[27]檢測(cè)了19例OCS中PD-L1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在52.6%的癌成分和47.4%的肉瘤成分中有PD-L1陽(yáng)性表達(dá)，肉瘤成分PD-L1陰性表達(dá)者的生存率高于陽(yáng)性表達(dá)者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036）。推測(cè)PD-1/PD-L1信號(hào)通路可能成為設(shè)計(jì)免疫治療的新靶點(diǎn)。

人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）可增強(qiáng)激酶介導(dǎo)的下游信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖和表型惡性轉(zhuǎn)化，其在乳腺癌發(fā)病機(jī)制和靶向治療中的意義已得到證實(shí)。T-DM1是HER2的靶向藥物，由曲妥珠單抗和一種細(xì)胞毒性藥物（美坦新的衍生物）共軛結(jié)合而成。Nicoletti等[28]的研究表明T-DM1對(duì)體內(nèi)和體外HER2過表達(dá)的子宮和卵巢癌肉瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)具有抑制作用。SYD985是一種新的HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物，有學(xué)者通過對(duì)比SYD985和T-DM1，發(fā)現(xiàn)SYD985在癌肉瘤細(xì)胞中的作用強(qiáng)于T-DM1，與T-DM1不同，SYD985對(duì)HER2高表達(dá)和低表達(dá)的細(xì)胞均有較強(qiáng)的毒性作用[29]。因此，部分患者可能受益于HER2的靶向治療。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖、促進(jìn)腫瘤血管的生成。貝伐珠單抗是一種單克隆免疫球蛋白G抗體，可阻止VEGF與其受體結(jié)合，繼而抑制VEGF的生物學(xué)作用，增強(qiáng)化療效果，目前已應(yīng)用于結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌等的治療，在卵巢癌的治療中也取得了一定進(jìn)展[30]。有研究報(bào)道，卵巢和子宮癌肉瘤中有VEGF表達(dá)，且與腫瘤進(jìn)展和預(yù)后不良有關(guān)[31]。VEGF抑制劑對(duì)癌肉瘤是否有效仍需深入研究。

腫瘤基因突變的發(fā)現(xiàn)和研究為靶向治療提供了基礎(chǔ)。Zhao等[32]發(fā)現(xiàn)，在子宮和卵巢癌肉瘤中存在組蛋白基因突變及相關(guān)基因染色體片段的顯著擴(kuò)增，這些突變可能參與腫瘤上皮成分向肉瘤成分的轉(zhuǎn)化。Tang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠卵巢上皮細(xì)胞內(nèi)鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）突變和p53缺失可誘發(fā)OCS，其上皮成分主要為子宮內(nèi)膜樣癌，且腫瘤很快發(fā)生轉(zhuǎn)移，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。近期，Han等[34]證實(shí)了在癌肉瘤中有多種基因和途徑的突變或異常激活，包括磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路（PI3K/AKT/mTOR）、上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）以及與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的基因。這些研究表明，通過腫瘤內(nèi)基因和通路的靶向治療可能有效。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，OCS具有高度侵襲性、預(yù)后差，診斷時(shí)腫瘤分期較早和滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可能是改善預(yù)后的主要因素。目前最佳的化療方案仍不確定，靶向治療仍在研究中，若能發(fā)現(xiàn)適合的治療靶點(diǎn)，將極大地改善患者的預(yù)后。同時(shí)，由于OCS的發(fā)病年齡一般較大，在未來的研究中應(yīng)考慮到新的治療方案和相關(guān)毒性作用在老年患者群體中可能不能耐受，應(yīng)積極探索毒副作用小、療效佳的治療方案。