維生素D與母體妊娠相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

李響，吳效科

維生素D（Vitamin D，VD）是一種類(lèi)固醇激素，其已知作用主要是調(diào)節(jié)鈣磷吸收、參與骨合成及代謝。近年研究表明VD可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答及能量代謝等機(jī)能[1]，同時(shí)VD還可用于預(yù)防心血管疾病的發(fā)作[2]。在孕期，VD對(duì)母體妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生及預(yù)防同樣具有重要的作用。研究表明38.4%的中國(guó)妊娠期婦女存在VD缺乏，且22.2%的VD缺乏與不良妊娠結(jié)局有關(guān)[3]。其中與VD缺乏相關(guān)的妊娠期母體疾病包括：妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）、子癇前期（pre-eclampsia，PE）和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）等。VD的缺乏或不足已成為人群中的普遍現(xiàn)象，對(duì)VD缺乏可能導(dǎo)致的相關(guān)疾病也已成為近年的研究熱點(diǎn)。本文對(duì)VD與母體妊娠相關(guān)疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為臨床診療提供指導(dǎo)與借鑒。

1 VD的代謝作用

VD在人體內(nèi)有2種存在形式，即麥角骨化醇（VD3）和少量的膽骨化醇（VD2）。其中VD3是由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)過(guò)紫外線照射后合成的，而VD2則是由食物中攝取而來(lái)。VD通過(guò)肝臟中不同的25-羥化酶轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D[25（OH）D]。血循環(huán)中與VD結(jié)合蛋白（DBP）結(jié)合的25（OH）D約占85%～90%，與白蛋白結(jié)合的占10%～15%，小于1%的血清 25（OH）D 不結(jié)合[4]。25（OH）D 在血循環(huán)中的半衰期約為2～3周，因其在血清中特有的穩(wěn)定性，臨床上常以測(cè)量25（OH）D水平來(lái)評(píng)估患者VD的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。但25（OH）D仍需要在腎臟中進(jìn)一步羥基化形成 1，25-二羥基維生素 D[1，25（OH）2D]即活性VD來(lái)發(fā)揮生理作用。1，25（OH）2D對(duì)VD受體（VDR）親和力最強(qiáng)，其生物學(xué)效應(yīng)主要通過(guò)與VDR的結(jié)合進(jìn)而調(diào)控下游基因的表達(dá)來(lái)完成[5]。而后通過(guò)24-羥基化引發(fā)VD代謝物的降解，經(jīng)過(guò)幾次羥基化和氧化后形成無(wú)生物活性和水溶性代謝產(chǎn)物包括維生素D3-23羧酸，最后經(jīng)膽汁和尿液排出[6]。

與未孕者相比，妊娠期女性1，25（OH）2D的濃度顯著增加，孕期增加約2～3倍，并于分娩后迅速下降[7]。血清中 1，25（OH）2D 與 25（OH）D 濃度之間存在更強(qiáng)的正相關(guān)性，說(shuō)明1，25（OH）2D的合成更加依賴(lài)于底物，即活性VD的濃度由妊娠期血清25（OH）D水平?jīng)Q定。胎盤(pán)也可產(chǎn)生部分1，25（OH）2D，但對(duì)循環(huán)中的濃度并無(wú)明顯影響。盡管25（OH）D可以穿過(guò)胎盤(pán)，但胎兒腎臟本身并不能夠產(chǎn)生1，25（OH）2D，因此妊娠期間胎兒的活性VD水平完全依賴(lài)于母體VD的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[8]。從生理學(xué)的角度看，VD可以避免母體骨骼及礦物質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而預(yù)防新生兒發(fā)生低鈣血癥。此外，VD還可調(diào)節(jié)母胎界面免疫反應(yīng)，預(yù)防PE等。因此為妊娠期女性提供足量的VD對(duì)維持胎兒生長(zhǎng)發(fā)育、預(yù)防母體妊娠相關(guān)疾病至關(guān)重要。

2 VD與母體妊娠相關(guān)疾病

2.1 VD與GDMGDM是在妊娠期發(fā)生或檢出的葡萄糖耐量減低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年GDM全球患病率約為14.2%，中國(guó)人群患病數(shù)超100萬(wàn)人，位居世界第二[9]。GDM可造成孕婦自身流產(chǎn)率、感染率、羊水過(guò)多發(fā)生率增加，患有GDM的孕婦巨大兒、胎兒生長(zhǎng)受限及胎兒畸形的發(fā)生率也明顯升高。在存在GDM病史的女性中，約26%～70%在分娩后的10～15年內(nèi)可發(fā)展成為2型糖尿病[10]。在導(dǎo)致GDM發(fā)生的諸多因素中，肥胖和高齡是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是VD缺乏的重要因素[11]。

2012年南京的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受篩查的5 406例妊娠期女性血循環(huán)中25（OH）D的中位濃度為 43.7 nmol/L（35.5～57.9 nmol/L），其中 63.1%的孕婦25（OH）D濃度在50.0 nmol/L以上，50.0 nmol/L為VD 檢測(cè)的閾值[12]。Meta分析表明，GDM組25（OH）D水平較對(duì)照組低4.79 nmol/L，血清25（OH）D濃度偏低的女性患GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加39%[13]。VD缺乏導(dǎo)致GDM風(fēng)險(xiǎn)增高的機(jī)制可能與VD以下幾項(xiàng)生理作用有關(guān)：①VD可激活胰島β細(xì)胞上的非選擇性電壓依賴(lài)鈣離子通道，進(jìn)而活化β細(xì)胞內(nèi)鈣依賴(lài)性?xún)?nèi)肽酶等以促進(jìn)胰島素釋放及胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化，從而啟動(dòng)胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活胰島素基因表達(dá)。②VD可調(diào)節(jié)血液中鈣磷水平，而鈣可間接促進(jìn)胰島素的分泌。③VD通過(guò)VDR作用于胰島素作用的外周靶細(xì)胞（如肌肉及脂肪組織），增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。④VD具有抗氧化作用，可作用于免疫炎性細(xì)胞，抑制炎性反應(yīng)，減少β細(xì)胞凋亡[14]。盡管如此，補(bǔ)充VD治療對(duì)GDM效果并不理想。研究表明VD可顯著降低胰島素穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估結(jié)果，但對(duì)空腹血糖（FPG）、胰島素及糖化血紅蛋白（HbA1C）水平并無(wú)明顯影響[15]。目前尚無(wú)中等或高質(zhì)量證據(jù)表明補(bǔ)充VD可改善GDM孕婦自身及新生兒不良結(jié)局[16]。

2.2 VD與PEPE是妊娠期特有的多系統(tǒng)受累疾病，其主要特征為妊娠20周后新發(fā)的高血壓、蛋白尿。PE的發(fā)病、進(jìn)展和預(yù)后都與VDR的生物調(diào)節(jié)密不可分，而VDR的表達(dá)受控于基因多態(tài)性。分子遺傳學(xué)薈萃分析表明VDR基因非編碼區(qū)的次要等位基因rs12831006與PE的發(fā)生關(guān)系密切[17]。Farajian-Mashhadi等[18]的研究證實(shí)胎盤(pán)VDR基因FokⅠ（rs2228570）酶切位點(diǎn)的多態(tài)性可導(dǎo)致顯性模型中PE的風(fēng)險(xiǎn)降低，VDR基因的TaqⅠ、ApaⅠ、BsmⅠ及FokⅠ位點(diǎn)的TABF單倍體型與PE的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，TABf單倍體型的PE風(fēng)險(xiǎn)較低。目前針對(duì)PE的發(fā)病機(jī)制存在多種假說(shuō)，如螺旋小動(dòng)脈重鑄不足、母體炎癥免疫過(guò)度激活、內(nèi)皮功能障礙、滋養(yǎng)細(xì)胞異常浸潤(rùn)等。蛻膜和母體螺旋動(dòng)脈的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞（EVT）入侵是PE的關(guān)鍵特征，而VD可通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號(hào)通路誘導(dǎo)EVT的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)EVT的侵襲能力[19]。此外，VD可以促進(jìn)血管生成，血清中VD缺乏可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙并影響血管再生[20]。

VD在PE發(fā)病中的具體作用尚不清楚，但臨床研究可能體現(xiàn)了兩者之間的關(guān)系。Zhao等[21]對(duì)中國(guó)東南部妊娠23～28周的11 151例孕婦進(jìn)行了篩查，發(fā)現(xiàn)重度PE患者血清25（OH）D水平顯著低于正常妊娠女性（P＜0.001），而2組血鈣濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，回歸分析提示VD缺乏是重度PE的高危因素，調(diào)整混雜因素后VD缺乏的孕婦重度PE的發(fā)病率增加3倍以上。最近伊朗的一項(xiàng)研究同樣證實(shí)PE組孕婦血清25（OH）D水平顯著低于健康組[（15.27±3.52）ng/mL vs.（23.84±6.93）ng/mL][22]。對(duì)妊娠10～13周之間發(fā)現(xiàn)VD缺乏的女性于13周開(kāi)始隨機(jī)給予每天400 IU或4 000 IU的VD3治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量治療組PE發(fā)病率（1.2%）與對(duì)照組（8.6%）相比顯著降低[23]，提示補(bǔ)充VD對(duì)預(yù)防PE的發(fā)生具有重要意義。

2.3 VD與RSARSA是指連續(xù)2次及以上的自然流產(chǎn)。RSA女性常伴有免疫系統(tǒng)問(wèn)題，包括自身免疫抗體、自然殺傷（NK）細(xì)胞以及輔助性T（Th）細(xì)胞數(shù)量及功能異常等[24]。其中自身免疫抗體包括抗心磷脂抗體（APA）、抗核抗體（ANA）、抗單鏈 DNA 抗體、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）及甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）。VD可通過(guò)調(diào)節(jié)自身免疫及細(xì)胞免疫促使母體對(duì)胚胎組織產(chǎn)生免疫耐受并避免排斥反應(yīng)，進(jìn)而有利于成功妊娠。Ota等[25]將133例RSA患者根據(jù)血清VD水平分為正常組（≥30 ng/mL）和低VD組（＜30 ng/mL），發(fā)現(xiàn)低VD組（n=63）婦女APA、ANA及TPO-Ab水平均高于VD正常組（n=70），其外周血中B淋巴細(xì)胞CD19+水平與VD水平也呈明顯負(fù)相關(guān)。CD19+是B細(xì)胞增殖分化的共有標(biāo)記物，說(shuō)明VD可能抑制活化的B細(xì)胞持續(xù)增殖并誘導(dǎo)其凋亡，通過(guò)調(diào)節(jié)自身免疫抗體的分泌進(jìn)而影響妊娠過(guò)程[24]。Chen等[26]研究提示VD缺乏（＜20 ng/mL)的RSA患者產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（TNF-α）的Th細(xì)胞百分比及NK細(xì)胞毒性均顯著高于VD正常者（≥30 ng/mL），每日補(bǔ)充 0.5 μg 的 1，25（OH）2D 治療 2 個(gè)月后兩者均顯著降低。VD可能在調(diào)節(jié)女性淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能中發(fā)揮重要作用。

2.4 VD與產(chǎn)后抑郁癥（postpartum depression，PPD）PPD是產(chǎn)后最為常見(jiàn)的精神類(lèi)疾病。VD近年被認(rèn)為是一種神經(jīng)類(lèi)固醇激素，與神經(jīng)精神類(lèi)疾病的發(fā)作密切相關(guān)[27]。VD缺乏導(dǎo)致PPD的具體機(jī)制尚不清楚，但生物學(xué)上有許多可行機(jī)制。首先，VDR在大腦扣帶回皮質(zhì)、丘腦、小腦、杏仁核及海馬中均有表達(dá)，VD缺乏可能會(huì)影響腦情緒調(diào)節(jié)的正常功能[28]。其次，VD參與部分神經(jīng)系統(tǒng)的生理過(guò)程，包括調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及神經(jīng)遞質(zhì)合成、神經(jīng)保護(hù)及促進(jìn)大腦發(fā)育等[27]。此外，VD可促進(jìn)神經(jīng)元中谷胱甘肽代謝，提高抗氧化活性，保護(hù)神經(jīng)元免受氧化損傷[29]，從而預(yù)防PPD的發(fā)生。

杜趁香等[30]對(duì)產(chǎn)婦進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分分層分析及VD水平測(cè)定發(fā)現(xiàn)：抑郁組產(chǎn)婦血清VD水平顯著低于正常組（P＜0.05），且抑郁組產(chǎn)婦VD水平與HAMD評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)。根據(jù)產(chǎn)后婦女VD水平將受試者分為嚴(yán)重缺乏[25（OH）D＜10 ng/mL]、中度缺乏（10～20 ng/mL）、輕度缺乏（20～30 ng/mL）及正常（＞30 ng/mL）4類(lèi)，PPD 患者中 VD 中重度缺乏者占53%以上，且中重度VD缺乏者PPD發(fā)生率約為輕度及正常者的3.3倍[31]。然而PPD與VD的關(guān)系目前尚存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)橫斷面研究提示抑郁組（n＝23）產(chǎn)婦血中 25（OH）D3水平與對(duì)照組（n=90）相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.197）[32]，但該研究PPD組納入樣本量較少，VD與PPD之間的關(guān)系仍有待于大樣本試驗(yàn)證實(shí)。

3 結(jié)語(yǔ)

VD缺乏對(duì)妊娠期女性可造成多種不良妊娠結(jié)局。因VD的合成與吸收受季節(jié)、光照、飲食及不同膚色影響，而臨床研究大多未對(duì)以上因素進(jìn)行詳細(xì)區(qū)分，故臨床研究發(fā)病率差異較大。盡管VD導(dǎo)致母體妊娠相關(guān)疾病的具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究來(lái)確認(rèn)，臨床仍可對(duì)VD缺乏進(jìn)行早期篩查與發(fā)現(xiàn)，及時(shí)通過(guò)改善生活方式和飲食預(yù)防。VD補(bǔ)充的劑量尚未有統(tǒng)一結(jié)論，故臨床藥物補(bǔ)充需謹(jǐn)慎。為更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，保障圍生期母胎安全，積極監(jiān)測(cè)妊娠期VD水平，開(kāi)展大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可作為以后的研究方向。