了哥王化學(xué)成分及毒性研究進(jìn)展

鄭傳奇 綜述 馮果，2△ 審校

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550025；2.國家苗藥工程技術(shù)研究中心，貴州 貴陽 550025)

苗藥了哥王來源于瑞香科、蕘花亞族、蕘花屬植物的干燥根或根皮，學(xué)名南嶺蕘花，首次在《生草藥性備要》[1]中記載。了哥王喜溫暖濕潤氣候，適應(yīng)于通氣性好的砂質(zhì)土壤和陽光充沛的地方，為常綠小灌木，高度一般<2 m[2]。其味苦、微辛、性寒，為有毒中藥，歸肺、肝經(jīng)。具備化痰散瘀、通經(jīng)利水、殺蟲拔毒、瘰疬、癰疽、惡瘡、腮腺炎、跌打損傷、水腫膨脹、清熱解毒、消腫散結(jié)[3]等作用。臨床在腎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、肺炎、乳腺炎等方面都有應(yīng)用，但是其毒副作用日益明顯，近年來，有毒中藥已成為一個研究熱點(diǎn)，而了哥王能對抗多種疾病，其毒性成分還不明確。因此，本文就了哥王的化學(xué)成分和毒性研究進(jìn)行綜述，為了哥王的進(jìn)一步研究及臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 了哥王化學(xué)成分

了哥王根及根皮的主要成分為香豆素類、黃銅類，揮發(fā)油類、木質(zhì)素類及甾體類，近年又陸續(xù)從了哥王中分離到酸、酯、萜等類別。目前，從了哥王中分離出的化學(xué)成分已達(dá)120余個。以下是對了哥王常見化學(xué)成分的簡單歸納與闡述。

1.1木質(zhì)素類 木質(zhì)素類是了哥王中的一大化學(xué)成分。目前從了哥王中共分離得到的木脂素類化合物有40個，涉及的結(jié)構(gòu)類型包括簡單木脂素、雙木脂素、單環(huán)氧木脂素、雙環(huán)氧木脂素、丁內(nèi)酯型木脂素和開環(huán)木脂素等，所有的化合物都是以游離苷元的形式存在。常見木質(zhì)素有羅漢松之酚、南蕘酚、松脂醇[4]等。

1.2黃酮類黃酮類是了哥王的主要化學(xué)成分，從植物中分離得到的黃酮類較多，多達(dá)35余個，但其中主要為一些簡單黃酮類和二氫黃酮類，如3，5，7-三羥基-4-甲氧基二氫黃酮[5]，黃烷雙黃酮類及黃酮苷類如槲皮素[6]，異鼠李素-3-0-刺雙糖苷[5]。

1.3香豆素類 香豆素類是了哥王中的一大類，用不同的方法分離，提取單體，并對其物理化學(xué)等性質(zhì)進(jìn)行探究。到現(xiàn)在已經(jīng)有超過800余種的香豆素衍生物被發(fā)現(xiàn)，其中一些已用于生活亦或是醫(yī)院臨床。香豆素又名1，2-苯并吡喃酮，它是一種重要的香料，在許多的領(lǐng)域都有它的蹤跡。香豆素類是瑞香科植物中發(fā)現(xiàn)得最早的一類化合物，不僅廣泛存在而且有顯著的生物學(xué)活性[7]，具有抗腫瘤、抗氧化、抗艾滋病等作用。已有7個香豆素從了哥王中分離鑒定，其中主要化合物有西瑞香素[8]，傘形花內(nèi)酯[9]等。

1.4甾體類 甾體類種類有多種，如甾烷，甾醇等。目前從了哥王中已分離出9個甾體類化合物，其中有能與葡萄糖形成苷，與酸形成脂、形成醇等。甾醇類化合物主要有β-胡蘿卜苷[7]、豆甾醇、豆甾烷-3-6-二醇、β-谷甾醇油酸酯[10]等。

1.5揮發(fā)油類 梁勇等[11]通過對整個植物有效成分揮發(fā)油進(jìn)行提取、分離、分析和鑒定等步驟，最終鑒定出37種化合物。所確定的化學(xué)成分占揮發(fā)油總量的77.95%，且測定了主要成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，其十六烷酸，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60.44%；9-十八碳烯酸，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7.13%；9，12-十八碳二烯酸，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5.48%；十五烷酸，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.21%；9-十六碳烯酸，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.42%；十二烷酸，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.67%；癸酸，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.51%。

1.6其他成分了哥王的化學(xué)成分是極其豐富且復(fù)雜的，除以上提到的常見化學(xué)成分外，還有一些酸、酯、醇以及萜類，如倍半萜化合物[11]、2個酰胺化合物等。黃偉歡等[12]人經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)研究，從了哥王中分離得到3個芳香類化合物，這三種化合物分別是鄰本二甲酸二丁酯、對羥基苯甲酸甲酯和2，4，6-三羥基甲酸甲酯。并且2，4，6-三羥基甲酸甲酯不僅是第一次從了哥王中分離得到這種化學(xué)成分，而且也是第一次從瑞香科植物中分離鑒定出這種物質(zhì)。

了哥王含有多種化學(xué)成分，近年來也陸續(xù)從了哥王中分離到新的化學(xué)成分。了哥王屬于瑞香科植物，該類植物中除了黃酮類，香豆素類等還含有萜類，而目前，從了哥王分離的黃酮類，木質(zhì)素類等成分較多，但具有廣泛藥理活性的萜類成分較少，因此，可以繼續(xù)以了哥王為對象，進(jìn)行萜類化學(xué)成分的分離。

2 了哥王的毒性研究

中華民族對有毒中藥的認(rèn)識最早在《淮南子·修務(wù)訓(xùn)》中已有相關(guān)記載，但并沒有因其有毒而放棄使用，古人曰：“用藥如用兵”，有毒中藥素有“將軍”之稱，是因用之得法，效捷力宏，“以毒攻毒”，非尋常藥物所能比[13]。了哥王化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，臨床已用在抗菌[14]、抗炎[15]、抗病毒[16]等多種疾病的治療，如治療呼吸系統(tǒng)的疾病。同時還用于神經(jīng)痛、慢性肝炎、肝硬化、婦科炎癥等一系列疾病的治療。了哥王作為有毒中藥，其毒副作用及毒性物質(zhì)成分研究得到廣泛的關(guān)注。但截至目前為止，了哥王的毒性成分還未見報道，毒性物質(zhì)基礎(chǔ)還不明確。

2.1了哥王體內(nèi)毒性研究

2.1.1了哥王毒性反應(yīng) 《嶺南采藥錄》[17]記錄：“了哥王是毒性很強(qiáng)的中藥，不合理用之能殺人，味辛，性平，這種藥能使狗中毒，狗食之必死?！绷烁缤跤写蠖?，其果實(shí)、莖、葉和根皮均有毒[18]。了哥王中毒時有嘔吐，腹瀉等消化道反應(yīng)[19]。2008年報道[20]口服了哥王中毒致死1例。2018年報道[21]了哥王片致重癥多形紅斑型藥疹伴藥物性肝損傷1例。因此，了哥王的毒副作用應(yīng)引起重視。

2.1.2了哥王毒性部位 馮果等[22]用了哥王不同提取物對正常大鼠肝毒性進(jìn)行研究，結(jié)果表明，了哥王乙醇提取物組、乙酸乙酯提取物組對肝損傷較大，具有明顯的肝毒性，石油醚提取物組對肝也有一定的損傷，但比乙醇提取物組和乙酸乙酯提取物組損傷程度小，正丁醇提取物組毒性較小，水部位提取物組無毒性，以上研究表明，了哥王的肝毒性在低極性部位。此外，張金娟等[23]用了哥王提取物及其不同提取部位對小鼠進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明了哥王提取物的毒性隨脂溶性的增大而增大，可以推斷其毒性成分主要為脂溶性成分。

2.1.3了哥王的炮制減毒增效 炮制方法常用于中藥的減毒增效，苗族同胞將了哥王藥材捆在人的腰部，用汗液浸漬藥材，以降低其毒性。張金娟等[24]采用“汗?jié)n法”、“人工汗液炮制法”炮制了哥王，制備了哥王生品及兩種炮制品浸膏，采用體內(nèi)及體外抗菌實(shí)驗(yàn)觀察三種樣品的抗菌活性，并采用二甲苯致小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)觀察其抗炎活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了哥王生品及兩種炮制品均具有抗菌及抗炎活性，且三種樣品在抗菌與抗炎作用強(qiáng)弱中無明顯差異。馮果等[25]通過了哥王生品與炮制品對小鼠的抗炎與鎮(zhèn)痛試驗(yàn)表明，生品與炮制品沒有顯著性差異，對大鼠進(jìn)行亞毒性試驗(yàn)時發(fā)現(xiàn)，了哥王對大鼠的肝腎有損傷作用，且生品大于炮制品。馮果等[26]采用了哥王的生品與三種不同炮制品對小鼠進(jìn)行急性毒性比較，結(jié)果表明了哥王生品半數(shù)致死量為4.05 g/kg，相當(dāng)于臨床70 kg成人日劑量的19倍，了哥王炮制品一(飲片炮制30 d)的半數(shù)致死量為6.65 g/kg，相當(dāng)于臨床70 kg成人日用量的32倍，了哥王炮制品二(粗粉炮制14 d)與了哥王炮制品三(粗粉炮制7 d)都不能測出小鼠的半數(shù)致死量；研究結(jié)果表明，了哥王炮制品的毒性明顯低于生品。

2.2了哥王體外細(xì)胞毒性研究 體外細(xì)胞毒性研究表明，了哥王對多種細(xì)胞具有毒性作用。目前，認(rèn)為了哥王的毒性成分為揮發(fā)油及其不飽和脂肪酸，有文獻(xiàn)[27]報道，將了哥王密閉貯藏，其散發(fā)的氣味可以讓人暈倒，認(rèn)為了哥王的揮發(fā)油成分是其毒性成分，梁勇等[11]人鑒定了了哥王揮發(fā)油的主要成分是脂肪酸。薛君一[28]用了哥王乙醇提取物及其各溶劑萃取部位對Vero細(xì)胞和HeLa細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞毒研究，結(jié)果顯示了哥王乙醇提取物及其各溶劑萃取部位具有一定的細(xì)胞毒性，且毒性隨著了哥王樣品極性的降低而升高，毒性部位大小順序?yàn)槭兔演腿〔课?乙酸乙酯萃取部位、乙醇提取物>水提物>正丁醇萃取部位、余水部位。并對了哥王中的低極性部位進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了哥王的低極性成分主要是脂肪酸甲酯類物質(zhì)。吳鵬等[29]對了哥王石油醚萃取部位的主要揮發(fā)性成分脂肪酸及其甲酯進(jìn)行研究，其中不飽和脂肪酸油酸對HeIa和hep-2細(xì)胞均表現(xiàn)出一定的細(xì)胞毒性，認(rèn)為了哥王的低極性部位對腫瘤細(xì)胞有一定的細(xì)胞毒性，不飽和脂肪酸為了哥王的細(xì)胞毒性成分之一。L.X.Sun[30]等研究結(jié)果表明，了哥王石油醚部位、三氯甲烷部位和乙酸乙酯部位對HeLa 和人胃癌 SGC-7901 細(xì)胞均有一定的細(xì)胞毒性。A.Chamaejasmin對HeLa 和HepG2 細(xì)胞的細(xì)胞毒活性較強(qiáng)且呈濃度依賴性，對乳腺癌細(xì)胞MCF-7、胃癌SGC-7901 和人肝癌細(xì)胞Bel-7402 細(xì)胞具有中等程度的細(xì)胞毒活性。

以上研究表明，了哥王的毒性成分為脂溶性，了哥王的毒性成分可以通過炮制方法“汗?jié)n法”達(dá)到減毒增效的目的。此外，了哥王炮制前后在抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛方面沒有顯著性差異，說明，了哥王的毒性成分在抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛方面沒有起主要治療作用。

3 總 結(jié)

了哥王為有毒中藥，其化學(xué)成分較復(fù)雜，含有120余種化合物，藥理作用廣泛，臨床上用于治療呼吸系統(tǒng)的疾病，同時還用于神經(jīng)痛、慢性肝炎、肝硬化、婦科炎癥等一系列疾病的治療。文獻(xiàn)研究表明，了哥王的研究主要集中在化學(xué)成分的分離及藥理作用方面，但是對于其藥理作用的機(jī)制研究較少，如抗炎藥效研究中，其參與抗炎的因子以及抗炎的通路研究有待深入研究。而在毒性研究中，作為有毒中藥的了哥王，其毒效方面的文獻(xiàn)鮮有報道，很多文獻(xiàn)報道了哥王具有細(xì)胞毒性，對多種癌細(xì)胞具有殺傷作用，但是對于其毒性的化學(xué)成分不清晰，毒性物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，因此，尋找了哥王的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)既是一個重點(diǎn)又是一個難點(diǎn)，應(yīng)高度重視并作進(jìn)一步深入研究，在另一方面需加強(qiáng)植物資源的開發(fā)保護(hù)，實(shí)現(xiàn)中藥資源持續(xù)發(fā)展。