不同程度真菌性角膜潰瘍的綜合治療

惠 玲，宋金鑫，程 燕，吳 潔, 朱海峰，程 鈺，劉先寧

作者單位：(710002)中國(guó)陜西省西安市，西北大學(xué)附屬第一醫(yī)院 西安市眼科醫(yī)院 陜西省眼科研究所

0引言

真菌性角膜潰瘍是一種致盲率很高的感染性疾病，近年來，真菌性角膜潰瘍發(fā)病率上升為感染性角膜疾病的首位。臨床上治療真菌性角膜潰瘍的方法較多，目前許多抗真菌藥對(duì)角膜的穿透性較差、易產(chǎn)生耐藥性、價(jià)格昂貴患者依從性差，單純藥物治療無法有效控制感染等成為眼科具有挑戰(zhàn)性的角膜疾病之一[1]。隨著現(xiàn)代各類技術(shù)的發(fā)展，我院2017-11/2018-02對(duì)收治的真菌性角膜潰瘍85例進(jìn)行綜合治療，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧分析我院2017-11/2018-02收治的真菌性角膜潰瘍患者85例85眼，經(jīng)角膜刮片脫落學(xué)細(xì)胞檢查聯(lián)合細(xì)菌+真菌熒光染色診斷確診為真菌感染。其中男53例，女32例，年齡6～85(平均58±0.2)歲，18歲以下1例，18～44歲6例，45～65歲52例，65歲以上26例。患者中農(nóng)民55例，其他各類職業(yè)18例，工人6例，退休6例?；颊叩貐^(qū)分布情況：陜西關(guān)中地區(qū)46例，陜南地區(qū)26例，陜北地區(qū)8例，甘肅地區(qū)4例，寧夏地區(qū)1例。致傷原因：樹葉、玉米等植物外傷史17例，無明確原因63例，其他原因5例。外院治療史32例，其中治療1wk以內(nèi)3例，2wk以內(nèi)5例，2wk以上24例，外院治療藥物有左氧氟沙星眼液、普拉洛芬眼液、更昔洛韋眼液、重組牛堿性成纖維生長(zhǎng)因子眼液等。

術(shù)前視力：光感14眼(16%)，手動(dòng)～指數(shù)者46眼(54%)，0.1～0.2者12眼(14%)，0.3以上13眼(15%)。角膜潰瘍直徑1～3mm 28眼，4～6mm 53眼，7mm以上4眼。角膜中央潰瘍38眼，角膜旁中心潰瘍41眼，角膜緣潰瘍6眼。眼部其他診斷：前房積膿、眼內(nèi)炎20眼(24%)，角膜移植術(shù)后6眼(7%)，角膜潰瘍穿孔4眼(5%)，青光眼3眼(4%)，眼部其他手術(shù)后7眼(8%)?；颊呷聿∏闆r：高血壓14例，糖尿病6例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎4例，其他5例，健康64例。該研究由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法患者住院后常規(guī)行角膜刮片脫落學(xué)細(xì)胞檢查與診斷，細(xì)菌+真菌熒光染色診斷，刮除病變角膜組織涂片，用染色劑染色固定后，置于高倍顯微鏡下檢查。進(jìn)行前節(jié)OCT、共焦顯微鏡、UBM、B超、眼壓檢查。

患者住院期間局部及全身用藥，根據(jù)疾病情況不同，進(jìn)行綜合個(gè)性化治療(所有患者對(duì)治療方案均知情同意)：(1)全身抗真菌藥物治療：靜脈滴注伏立康唑注射液0.2g，2次/d，或兩性霉素B脂質(zhì)體注射液2.0g，2次/d。(2)局部抗真菌：氟康唑眼液或兩性霉素B眼液點(diǎn)眼，頻率為1次/h，那他霉素眼膏、伏立康唑眼膏，2次/d。(3) 預(yù)防細(xì)菌感染、抗炎：左氧氟沙星眼液，普拉洛芬眼液。(4)角膜潰瘍清創(chuàng)術(shù)：即角膜病灶切除術(shù)，手術(shù)剝切角膜潰瘍壞死組織，板層刀水平在層間滑動(dòng)保證創(chuàng)面平整，通過角膜點(diǎn)水使殘留浸潤(rùn)區(qū)顯現(xiàn)灰白色判斷是否有病灶未清除干凈，切除范圍大于病灶1mm。根據(jù)角膜潰瘍面的大小和位置采用不同治療方案。(5)角膜碘酊燒灼術(shù)，表面麻醉后清除角膜潰瘍病灶，使用蘸有20g/L碘酊的棉簽從中央到周邊灼燒潰瘍?cè)睿≡罹鶆蛑罅糁?min，用大量生理鹽水徹底沖洗。(6)羊膜(單層、多層)移植術(shù)，使用我院陜西省紅十字眼庫制備的羊膜組織，將羊膜上皮面向上置于已清創(chuàng)的角膜潰瘍表面，根據(jù)潰瘍深度可固定多層羊膜，10-0縫線間斷縫合羊膜于潰瘍邊緣角膜淺基質(zhì)層，使其與角膜基質(zhì)貼附良好。(7)結(jié)膜瓣(常規(guī)、改良)遮蓋術(shù)，球周麻醉后，依據(jù)角膜病灶大小和位置在相鄰區(qū)取帶蒂結(jié)膜瓣，帶少量筋膜組織，結(jié)膜瓣比角膜潰瘍面邊緣大2mm，清創(chuàng)后以10-0線縫合結(jié)膜瓣與角膜創(chuàng)緣旁角膜區(qū)基質(zhì)，固定結(jié)膜瓣蒂部。盡量使結(jié)膜瓣蒂部較寬，以保證血液循環(huán)，縫合后張力適中。(8)治療性角膜(板層、穿透)移植術(shù)，患者基礎(chǔ)麻醉聯(lián)合球周阻滯麻醉，根據(jù)潰瘍面積大小使用環(huán)鉆，在角膜表面劃痕，使環(huán)鉆面積超過潰瘍直徑0.5mm，環(huán)鉆固定角膜潰瘍，角膜刀剖切分離病變角膜至清亮，碘伏燒灼角膜病變處，沖洗角膜表面，取甘油保存的角膜植片放置于植床上并使其緊密貼附，10-0線間斷縫合角膜植片于植床，線節(jié)轉(zhuǎn)入線道，涂妥布霉素眼膏于結(jié)膜囊并加壓包扎[2]。(9)前房沖洗聯(lián)合注藥術(shù)，球周阻滯麻醉，去除角膜潰瘍壞死組織后，角膜穿刺刀自上方角膜穿刺進(jìn)入前房，兩性霉素B脂質(zhì)體稀釋液20μg或氟康唑注射液前房沖洗，完全去除前房積膿[3]。前房膿性物送微生物室查病原菌。(10)對(duì)癥治療：前房有炎癥反應(yīng)時(shí)，給予托吡卡胺眼液散瞳，2次/d；眼壓高使用卡替洛爾眼液，2次/d；口服多種維生素等營(yíng)養(yǎng)支持；促進(jìn)愈合支持治療：感染得到控制，使用眼表保護(hù)性用藥，玻璃酸鈉眼液、卡波姆眼液，3次/d。(11)眼部免疫抑制劑，角膜移植術(shù)后1wk，角膜上皮化后使用1g/L他克莫司滴眼液，4次/d；環(huán)孢素眼液，4次/d點(diǎn)眼治療。(12)患者術(shù)后繼續(xù)抗真菌治療，口服伊曲康唑片0.2g，1次/d；局部使用那他霉素眼膏，2次/d，左氧氟沙星眼液，4次/d。

1.2.2術(shù)后隨訪及療效判斷術(shù)后隨訪6～8mo，詳細(xì)記錄患者情況(視力、眼壓、角膜、前房)，手術(shù)后根據(jù)情況調(diào)整用藥，密切觀察角膜移植片愈合情況等，根據(jù)手術(shù)種類視病情拆線?；颊呓悄ばg(shù)后1mo內(nèi)每周就診，3mo內(nèi)每2wk復(fù)診1次，以后每月1次。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：治愈：患者潰瘍面愈合修復(fù)，基質(zhì)炎性浸潤(rùn)基本消退，前房積膿消失。好轉(zhuǎn)：患者自覺癥狀減輕，角膜潰瘍面積縮小，前房積膿減少。無效：患者角膜潰瘍?cè)龃螅写┛變A向，前房積膿增多。

2結(jié)果

我院2017-11/2018-02收治的住院患者中角膜潰瘍138眼，真菌性角膜潰瘍85眼(62%)。此85例85眼中，經(jīng)脫落細(xì)胞檢查與診斷，細(xì)菌+真菌熒光染色診斷，角膜刮片確診可見真菌菌絲16眼和真菌孢子69眼，患者共焦顯微鏡檢查見角膜真菌菌絲53眼，占真菌熒光染色診斷的檢出率62%[4]。85例真菌性角膜潰瘍患者分別行以下手術(shù)：角膜清創(chuàng)術(shù)85眼，板層角膜移植術(shù)22眼(26%)，穿透性角膜移植術(shù)8眼(9%)，改良結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)29眼(34%)，羊膜移植術(shù)16眼(19%)，前房沖洗聯(lián)合注藥術(shù)20眼(24%)，其他手術(shù)5眼(6%)。

85眼中治愈79眼(93%)，好轉(zhuǎn)5眼(6%)，無效1眼(1%)。最終視力：光感7眼(8%)，手動(dòng)～指數(shù)51眼(60%)，0.1～0.2者16眼(19%)，0.3以上11眼(13%)?；颊咂骄≡簳r(shí)間12d，住院1wk內(nèi)22例，2wk內(nèi)41例，2wk以上22例。

3討論

真菌是一種廣泛存在于植物和泥土中的微生物，真菌在感染角膜后繁殖并侵蝕角膜組織，產(chǎn)生的霉菌毒素、蛋白溶解酶等及真菌自身攜帶可溶性抗原引起角膜和前房?jī)?nèi)嚴(yán)重的炎性反應(yīng)。角膜基質(zhì)因炎癥反應(yīng)壞死脫落形成潰瘍、穿孔，真菌侵入前房引起炎性反應(yīng)，出現(xiàn)前房積膿。目前缺乏高效廣譜的抗真菌藥物，治療采用多種抗真菌藥物聯(lián)合角膜手術(shù)的綜合治療，眼科手術(shù)常見的有角膜清創(chuàng)術(shù)、角膜移植術(shù)及結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)等[5-6]。

本文回顧分析在我院綜合治療的不同程度真菌性角膜潰瘍患者，進(jìn)行臨床觀察分析，為真菌性角膜炎的藥物治療和手術(shù)治療提供理論依據(jù)。感染性角膜炎患者就診后，醫(yī)生應(yīng)了解感染程度，快速診斷，明確治療方案。我院真菌性角膜潰瘍的患者，均通過脫落細(xì)胞學(xué)檢查，細(xì)菌+真菌熒光染色診斷確診。85例患者均行角膜共焦顯微鏡檢查，其中檢查結(jié)果中見真菌菌絲53例，未見孢子。患者行角膜共焦顯微鏡檢查未檢出真菌者，不能排除真菌感染，應(yīng)行脫落細(xì)胞學(xué)檢查。

本次真菌性角膜潰瘍確診的患者中，西部地區(qū)80例(94%)，平均年齡58歲左右，其中35～65歲患者占總數(shù)65%，該年齡段的患者多為勞動(dòng)者，容易發(fā)生角膜損傷，患者職業(yè)多數(shù)為農(nóng)民(55例)，農(nóng)民戶外工作者受外傷的幾率大，建議農(nóng)民應(yīng)做好防護(hù)工作?；颊呓悄な艿街参锿鈧螅瑧?yīng)考慮真菌感染的可能性，到有條件的醫(yī)院行病原菌涂片培養(yǎng)及角膜共焦顯微鏡檢查。本研究患者有院外基層治療超過2wk的患者24例(28%)，在基層醫(yī)院治療時(shí)給予抗生素、抗病毒、角膜營(yíng)養(yǎng)治療，但缺少抗真菌治療，考慮基層醫(yī)院對(duì)真菌性角膜炎缺乏認(rèn)識(shí)和警惕。

不同種類真菌在角膜中的生長(zhǎng)方式不同，鐮刀菌平行于角膜板層生長(zhǎng)，煙曲霉菌垂直或傾斜于角膜板層生長(zhǎng)，酵母菌多垂直于角膜板層生長(zhǎng)。兩性霉素B脂質(zhì)體是多烯類廣譜抗真菌藥，在眼科中應(yīng)用廣泛，我院治療真菌性角膜炎采用靜脈注射，配制成2.5g/L滴眼液點(diǎn)眼，結(jié)膜下注射或前房沖洗20μg稀釋液，玻璃體腔注射10μg，對(duì)真菌性角膜炎治療有一定的療效，使用安全，全身應(yīng)用時(shí)注意檢查肝腎功能[7]。

目前治療真菌性角膜潰瘍主要的手術(shù)方式有角膜潰瘍清創(chuàng)、前房積膿沖洗、結(jié)膜瓣遮蓋、羊膜移植、治療性板層及穿透性角膜移植術(shù)。我們根據(jù)患者入院時(shí)病情進(jìn)行分類，通過裂隙燈及前節(jié)OCT進(jìn)行病灶深度判定，B超檢查玻璃體炎癥反應(yīng)情況。角膜盡早清創(chuàng)，根據(jù)角膜病灶深淺選擇治療性手術(shù)方式。對(duì)于輕度患者，角膜潰瘍病變較小、浸潤(rùn)較淺，先進(jìn)行藥物保守治療，根據(jù)藥敏檢查結(jié)果，選擇敏感的抗感染藥物，抗真菌藥物點(diǎn)眼、結(jié)膜下注射、球旁注藥，觀察患者病情未見好轉(zhuǎn)者，行角膜潰瘍清創(chuàng)術(shù)。角膜潰瘍?cè)钋鍎?chuàng)術(shù)作為一種簡(jiǎn)單、有效的手術(shù)方式，清除了感染組織，增加了局部抗真菌藥物的通透性，能使感染得到快速控制。角膜碘酊燒灼術(shù)，碘酊中的碘離子對(duì)真菌芽孢具有殺菌作用，氧化酶蛋白使其失活，碘離子可快速破壞菌絲，促使?jié)兘M織壞死脫落，縮小潰瘍面積，促進(jìn)角膜恢復(fù)。角膜潰瘍深度<1/3ct，可以進(jìn)行羊膜覆蓋手術(shù)，羊膜含有多種活性成分，能抑制角膜炎性反應(yīng)，減少新生血管的形成，作為一種屏障起到保護(hù)創(chuàng)面的作用。羊膜覆蓋前要徹底清除感染的角膜潰瘍，根據(jù)潰瘍大小深度，采用多層羊膜平鋪植床，緊密縫合羊膜，對(duì)創(chuàng)面機(jī)械性保護(hù)作用，重建眼表。對(duì)于中度角膜潰瘍患者，角膜病灶深度1/3～1/2ct，角膜潰瘍苔被較厚、浸潤(rùn)較深，藥物難以滲透，需行角膜潰瘍板層清創(chuàng)，聯(lián)合前房沖洗、結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)。結(jié)膜瓣供血及藥物滲透性較好，可促進(jìn)角膜潰瘍修復(fù)，移植的結(jié)膜上皮可轉(zhuǎn)化為角膜上皮，結(jié)膜瓣遮蓋起到機(jī)械性保護(hù)創(chuàng)面的作用，可以保護(hù)角膜不受膠原酶等溶解酶的侵犯，免受炎性分泌物的刺激[8]，缺點(diǎn)是遮擋視線，影響患者視力，因此適用于偏視光學(xué)區(qū)或角膜緣部的潰瘍。對(duì)于重度角膜潰瘍患者，角膜移植是治療真菌性角膜炎的有效方法，角膜深度>1/2ct，角膜潰瘍深度未累及后彈力層組織行板層角膜移植。大量?jī)?nèi)皮斑及積膿的出現(xiàn)，提示真菌感染已浸潤(rùn)至角膜全層并深入前房，角膜穿孔或近穿孔的患者，行治療性穿透性角膜移植術(shù)，手術(shù)中徹底清創(chuàng)，清除前房積膿及房角膿性滲出物，植片水密縫合。眼前節(jié)重建術(shù)，帶鞏膜瓣的全角膜移植術(shù)，適應(yīng)證為全角膜潰瘍或眼內(nèi)容物脫出，藥物無法控制，難以進(jìn)行常規(guī)角膜移植術(shù)者。

角膜病灶清創(chuàng)，盡量清除真菌菌絲及孢子，手術(shù)中清創(chuàng)至角膜清亮，但植床周圍可能存在單個(gè)真菌，這是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因。真菌性角膜炎的一個(gè)基本特征是前房積膿，多半感染已達(dá)角膜深基質(zhì)層或內(nèi)皮層，部分患者前房積膿也可為并發(fā)葡萄膜炎的表現(xiàn)。在手術(shù)中行前房沖洗及注藥術(shù)，根據(jù)菌種不同，選擇不同的藥物，抗真菌藥物的前房沖洗減少真菌毒素，減少房角堵塞，增加房水循環(huán)，直接起到抗真菌作用，前房積膿的減少或消失是病情好轉(zhuǎn)的重要指標(biāo)。

真菌性角膜潰瘍應(yīng)盡早查明感染病原體，明確病變深淺范圍，抓住手術(shù)時(shí)機(jī)，選擇個(gè)體化手術(shù)治療方案，方能取得滿意的臨床效果。對(duì)藥物規(guī)范治療，角膜感染灶無好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時(shí)手術(shù)縮短病程。根據(jù)真菌性角膜潰瘍的不同階段，藥物治療的同時(shí)采取合適的手術(shù)方式取得良好的效果，除角膜移植外適用于各類基層醫(yī)院開展，加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)做出及時(shí)診斷，從而提高患眼治愈率，只要治療及時(shí)、措施得當(dāng)，感染及早得到控制，保留并爭(zhēng)取提高視力，是臨床上治療真菌性角膜潰瘍行之有效的方法。