研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤對(duì)BRAF抑制劑產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制

黑色素瘤是最具攻擊性的皮膚癌類型之一，其最常見的基因突變之一是BRAF基因的突變。BRAF突變?cè)谒泻谏亓龌颊咧屑s占50%，可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和存活增加。當(dāng)前有一些藥物可靶向BRAF及下游基因MEK，兩者在癌癥發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。藥物可使患者的預(yù)后顯著改善，然而許多患者最終會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。近日，美國H. Lee Moffitt 癌癥中心的研究人員通過細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞對(duì)靶向BRAF蛋白及其信號(hào)通路的常用藥物產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。研究的相關(guān)結(jié)果于2019年4月15日優(yōu)先發(fā)表在Cancer Research期刊的網(wǎng)絡(luò)版上。

研究人員用細(xì)胞系和小鼠模型進(jìn)行了系列實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)對(duì)BRAF抑制劑產(chǎn)生耐藥性的黑素瘤細(xì)胞具有與應(yīng)激誘導(dǎo)因子(如缺氧和紫外線照射)處理的細(xì)胞相似的反應(yīng)機(jī)制。在缺氧和紫外線照射等條件下，細(xì)胞蛋白質(zhì)組蛋白脫乙酰酶8(HDAC8)的表達(dá)增加，并顯示出耐藥表型。

HDAC是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的表達(dá)水平和活性的酶，癌癥患者細(xì)胞中HDAC常失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)HDAC8介導(dǎo)的BRAF抑制劑耐藥性可通過受體酪氨酸激酶(RTK)激活介導(dǎo)，引起MAPK信號(hào)傳導(dǎo)；此外，HDAC8的引入可降低轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子c-Jun的乙酰化，增加c-Jun轉(zhuǎn)錄活性并使AP-1基因標(biāo)記增加，引起參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)與侵襲的基因的表達(dá)增加。推測(cè)c-Jun乙?；稽c(diǎn)的突變?cè)黾恿撕谒亓黾?xì)胞中c-Jun的轉(zhuǎn)錄激活，并傳遞對(duì)BRAF抑制劑的耐藥性。

體內(nèi)異種移植實(shí)驗(yàn)表明非選擇性和HDAC8特異性抑制劑均可延長黑色素瘤對(duì)BRAF抑制劑產(chǎn)生耐藥性的時(shí)間。