替諾福韋治療慢性乙型肝炎病毒感染進(jìn)展

竇樂功

(山東省臨朐縣人民醫(yī)院, 山東 臨朐 262600)

全世界大約有20億人感染過乙型肝炎病毒(HBV)，HBV攜帶者超過2.4億，HBV感染是全球性的公共衛(wèi)生問題，它是慢性乙型肝炎(CHB)、肝硬化(LC)和原發(fā)性肝癌(HCC)的主要病因[1]。據(jù)估計(jì)，高達(dá)40%的CHB患者將進(jìn)展為LC、肝衰竭或HCC，全世界30%的LC患者和50%的HCC患者都與HBV感染有關(guān)[2]?？挂腋尾《舅幬锟梢砸种艸BV的復(fù)制，阻止或延緩LC和肝臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展[3]。核苷(酸)類似物(NA)的問世為抗HBV治療開創(chuàng)了美好前景，之前在中國上市的NA有5種，分別是拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)和替諾福韋(TDF)，2018年11月8日，韋立德(TAF)在我國獲批上市。但NA都不直接作用于共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，不能影響病毒轉(zhuǎn)錄和相關(guān)病毒蛋白的生成，所以即便使用NA長期治療，乙肝表面抗原(HBsAg)的清除率也是非常低[4]。 TDF作為新型NA，2014年被中國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于CHB的治療，因其療效卓越、耐藥率低、安全性高，且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分，備受全球各大肝病治療指南推崇，本文結(jié)合最新文獻(xiàn)，介紹TDF用于CHB初治和耐藥挽救治療、LC患者的治療以及母嬰阻斷治療等新進(jìn)展。

1 藥物特性

TDF是無環(huán)磷酸鹽類NA，是一種新型的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，它口服生物利用度接近25%，單次口服TDF 300mg，1h左右即可達(dá)到最大血藥濃度，而最終清除的半衰期接近17 h。TDF約70%～80%以原形經(jīng)尿液排出體外，而且TDF服藥不受常規(guī)飲食影響[5]。

2 作用機(jī)制

替諾福韋酯經(jīng)口服吸收后很快被水解為TDF，后者可以在細(xì)胞內(nèi)被細(xì)胞激酶磷酸化，成為具有藥理活性的產(chǎn)物——替諾福韋二磷酸，替諾福韋二磷酸可與5'-三磷酸脫氧腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)摻入病毒的DNA鏈，造成病毒DNA鏈延長受阻，從而阻斷病毒的復(fù)制[6]。

3 適應(yīng)癥及用法

TDF用于CHB患者的適應(yīng)癥[7]： 1、HBeAg陽性患者HBVDNA≥5log10copies/mL，HBeAg陰性患者HBVDNA≥4log10copies/mL；2、ALT≥2×正常值上限(ULN)；3、ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

2014年中國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)TDF用于成人及12歲以上兒童(體重需≥35kg)CHB患者的治療，不論之前是否接受過NA治療，TDF的推薦劑量均為300mg/d。

4 臨床應(yīng)用及療效

4.1 TDF治療初治CHB患者

TDFⅢ期臨床試驗(yàn)[8]：將HBeAg陰性和HBeAg陽性的CHB患者按照2：1比例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，兩組分別給TDF(300mg/d)和ADV(10 mg/d)雙盲對(duì)照治療48周。48周治療結(jié)束TDF組病毒學(xué)應(yīng)答率顯著高于ADV組，HBeAg陰性患者分別為93%和63%；HBeAg陽性患者分別為76%和13%。HBsAg轉(zhuǎn)換率分別是3.2%和0。48周以后兩項(xiàng)研究的ADV組均換為TDF繼續(xù)開放治療7年，治療至144周時(shí)，TDF組87%的HBeAg陰性患者和72%的HBeAg陽性患者HBVDNA＜400copies/mL，而ADV組轉(zhuǎn)為TDF治療后88%的HBeAg陰性患者和71%的HBeAg陽性患者HBVDNA＜400copies/mL。由此看見，ADV組轉(zhuǎn)為TDF治療后，患者HBVDNA的陰轉(zhuǎn)率與TDF初治組接近。治療至7年，99.3%的患者HBV持續(xù)抑制，80%的患者保持ALT正常。HBeAg陽性患者中54.5%實(shí)現(xiàn)了HBeAg陰轉(zhuǎn)，11.8%實(shí)現(xiàn)了HBsAg陰轉(zhuǎn)，而HBeAg陰性患者僅有0.3%實(shí)現(xiàn)了HBsAg陰轉(zhuǎn)。

國內(nèi)TDF治療CHB的Ⅲ期臨床研究[9]：497例CHB患者(95.5%為初治)按照1：1隨機(jī)分為TDF組和ADV組，治療48周后進(jìn)入TDF單藥開放繼續(xù)治療至96周，結(jié)果顯示，ADV+TDF組與TDF組相比，HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為21.2%和35.9%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為18.2%和31.1%，TDF組93.5%的HBeAg陰性患者和92.2%的HBeAg陽性患者HBVDNA＜400copies/mL，而ADV轉(zhuǎn)TDF組上述指標(biāo)分別為93.5%和92.9%。國內(nèi)研究證實(shí)，TDF對(duì)中國CHB患者的療效與全球研究結(jié)果基本一致。

國內(nèi)外研究一致認(rèn)為，對(duì)于CHB初治患者，TDF抗病毒療效好，而且眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，迄今為止TDF長期治療CHB耐藥率為0。因此，TDF被推薦為CHB初治患者首選藥物之一。

4.2 TDF治療CHB經(jīng)治患者

4.2.1 治療長效干擾素(PEG-IFN)應(yīng)答不佳CHB患者

目前中國指南推薦的抗HBV一線藥物有ETV、TDF和PEG-IFN[10]，但按照PEG-IFN建議治療療程，仍大約有60%的患者不能實(shí)現(xiàn)HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，對(duì)于PEG-IFN治療應(yīng)答不佳患者的治療是大家非常關(guān)心的話題。呂瑩等[11]將接受PEG-IFN(α-2a)180μg治療48周仍未取得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者分為兩組，一組給TDF300mg/d聯(lián)合PEG-IFN(α-2a)治療12周后，改為單藥TDF治療；另一組給ADV治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者在治療12周和24周后，HBsAg和HBeAg水平無明顯差異，而TDF組在治療24周時(shí)，ALT的水平明顯低于ADV組；TDF組HBeAg的水平較基線水平持續(xù)下降，2例出現(xiàn)了HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ADV組僅1例出現(xiàn)了HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，因此認(rèn)為，PEG-IFN聯(lián)合TDF治療及后續(xù)的TDF單藥治療可在較短時(shí)間內(nèi)使HBeAg水平下降，為下一步HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換奠定基礎(chǔ)。

4.2.2 治療NA耐藥的CHB患者

（1）治療LAM耐藥的CHB患者，中國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[10]建議，對(duì)于LAM耐藥換用TDF或加用ADV；歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)[12]推薦，LAM耐藥患者首選換用TDF治療。有研究發(fā)現(xiàn)，HBV DNA高水平復(fù)制且對(duì)LAM耐藥的患者，在換用TDF治療早期就表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗HBV作用，而且長期使用TDF治療并沒有出現(xiàn)基因型突變病毒耐藥，TDF治療LAM耐藥患者與其治療初治CHB患者療效相似。并不受基因突變影響。因此，對(duì)于LAM耐藥的HBV患者TDF是一種理想的替代治療，而且TDF單藥治療已經(jīng)足夠。

（2）治療ADV耐藥的CHB患者，雖然TDF和ADV屬于同一類NA，但有研究顯示，TDF單藥治療用于ADV經(jīng)治或耐藥患者168周，可有效降低HBV DNA，亦未檢測(cè)到TDF相關(guān)耐藥?？梢奣DF對(duì)于ADV耐藥或應(yīng)答不佳CHB患者安全有效。對(duì)于ADV耐藥，之前沒用過LAM的患者，中國指南和亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)[10,13]都建議換用ETV或TDF。國內(nèi)有研究[14]表明，對(duì)于ADV耐藥的CHB患者，采用TDF聯(lián)合LAM治療比ADV聯(lián)合LAM耐藥風(fēng)險(xiǎn)小。

（3）治療ETV耐藥或應(yīng)答不佳CHB患者，ETV具有很強(qiáng)的抗病毒活性，但仍然會(huì)有部分患者出現(xiàn)耐藥或應(yīng)答不佳的情況。對(duì)于ETV耐藥，EASL[12]建議換用TDF，或TDF聯(lián)合ETV治療，而APASL推薦換用TDF[13]，近日美國肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)在其官方雜志《肝臟病學(xué)》在線發(fā)布的《慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷、治療更新：AASLD 2018乙型肝炎指南》建議：ETV治療期間病毒學(xué)突破的患者，換用或加用TDF或TAF。有研究[15]對(duì)42例使用ETV治療應(yīng)答不佳的患者，分別給予ETV聯(lián)合ADV、TDF單藥、ETV聯(lián)合TDF三種方法進(jìn)行補(bǔ)救治療，結(jié)果顯示，對(duì)于ETV治療應(yīng)答不佳者，換用TDF單藥治療療效優(yōu)于ETV聯(lián)合ADV，而且與TDF聯(lián)合ETV療效相當(dāng)。另有一項(xiàng)研究[16]對(duì)14例ETV治療應(yīng)答不佳者換用TDF治療30周，所有患者全部達(dá)到完全病毒學(xué)抑制及ALT復(fù)常，治療至50周時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，因此認(rèn)為，對(duì)于ETV經(jīng)治應(yīng)答不佳者換用TDF是非常安全和有效。

（4）用于LAM聯(lián)合ADV治療失敗的CHB，Patterson等[17]對(duì)一組LAM聯(lián)合ADV聯(lián)合治療失敗的CHB患者換用TDF補(bǔ)救治療，在治療第12、24、48、96周時(shí)，HBV DNA分別下降了2.86、3.23、3.75、4.03log10IU/mL，治療至48和96周時(shí)，分別有46%和64%的患者HBV DNA降到了15IU/mL以下。由此可見，對(duì)于LAM聯(lián)合ADV治療失敗患者，TDF仍然具有強(qiáng)大的抗HBV活性，可以作為首選藥物補(bǔ)救治療。

（5） NA多重耐藥的治療，Zoulim[18]等選取96例NA原發(fā)性無應(yīng)答、部分應(yīng)答或發(fā)生病毒學(xué)突破的CHB患者，其中58%的患者有單藥耐藥或多重耐藥證據(jù)，對(duì)他們使用ETV(1.0mg/d)聯(lián)合TDF治療，48周和96周時(shí)應(yīng)答率分別為76%和85%，沒有觀察到治療誘發(fā)的ETV和TDF耐藥；Lee等[19]單用TDF治療NA多重耐藥患者，結(jié)果顯示，治療至60周時(shí)，LAM耐藥組、LAM+ADV耐藥組和LAM+ETV耐藥組累積應(yīng)答率分別為82.8%、81.4%和84.1%，基線HBV DNA水平是獲得病毒學(xué)應(yīng)答的顯著預(yù)測(cè)因素，而多重耐藥并不影響病毒學(xué)應(yīng)答率。以上研究表明，對(duì)于出現(xiàn)NA多重耐藥的CHB患者應(yīng)用ETV+TDF聯(lián)合治療或TDF單藥治療, 也可獲得滿意的抗病毒效果。

（6）TDF挽救治療NA耐藥CHB比較，日本學(xué)者[20]回顧性分析了40例NA難治型CHB患者接受基于TDF(TDF單藥、TDF聯(lián)合LAM或TDF聯(lián)合ETV)的挽救治療情況，患者病毒學(xué)應(yīng)答(HBVDNA＜2.1log10copies/mL)的比例在第0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4年時(shí)分別為68%、78%、85%、88%、83%、81%、88%和100%。TDF聯(lián)合LAM組和TDF聯(lián)合ETV組病毒應(yīng)答率無明顯差異。治療至第2和3年，LAM耐藥患者HBsAg滴度較基線水平下降明顯優(yōu)于ADV和ETV耐藥者，而且，ADV或ETV耐藥患者中有2例在基于TDF的挽救治療過程中發(fā)生了病毒學(xué)突破。因此認(rèn)為LAM聯(lián)合ADV、ETV聯(lián)合ADV或者ETV單藥治療失敗的CHB患者，長期接受基于TDF的挽救治療可有效抑制HBV，但是對(duì)于發(fā)生ADV或ETV耐藥的患者可能會(huì)出現(xiàn)病毒學(xué)突破或者耐藥，建議密切隨訪。

4.3 TDF治療LC

HBV相關(guān)性HCC約80%發(fā)生于LC患者中，因此LC患者的抗HBV治療非常重要。Marcellin等[21]研究發(fā)現(xiàn)，乙肝LC患者TDF治療5年，基線有LC的患者其LC的逆轉(zhuǎn)率達(dá)到74%，而基線無LC的患者阻止肝纖維化進(jìn)展率達(dá)95%。TDF治療5年，組織學(xué)改善的占87%?？梢姡贖BV得到有效控制后，即使LC已經(jīng)存在，肝臟仍具有逆轉(zhuǎn)肝纖維化的能力。TDF可有效抑制HBV，抑制或逆轉(zhuǎn)肝纖維化。Sundeep等[22]回顧性分析了400例乙肝相關(guān)性LC患者，其中210例(52.5%)在基線時(shí)至少有一項(xiàng)失代償?shù)谋憩F(xiàn)，220例給予TDF，180例給予ETV治療，治療12月時(shí)HBV DNA水平＜20IU/mL的比例分別是91.8%和88.8%，ALT復(fù)常率分別是54.5%和55.5%。在最后一次的隨訪中，兩組分別有29.5%和25%的患者 Child-Turcotte-Pugh評(píng)分提高。而且兩組肝臟失代償、HCC、LC等肝臟相關(guān)并發(fā)癥的年發(fā)生率都有下降。因此認(rèn)為，TDF和ETV是治療HBV相關(guān)性LC的有效藥物，它可以改善LC患者整個(gè)的臨床過程。

4.4 治療重型肝炎

張林等[23]將64例慢性乙型重型肝炎隨機(jī)平均分為兩組，治療組應(yīng)用TDF治療，對(duì)照組給ETV治療，治療8周后結(jié)果顯示， TDF組HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組。TDF組好轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組，死亡率顯著低于對(duì)照組。因此認(rèn)為，TDF可以通過快速抑制HBV DNA復(fù)制，降低血清及肝組織內(nèi)病毒的表達(dá)，減少肝細(xì)胞表面的靶抗原，減輕免疫反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞的損傷，促進(jìn)肝臟組織恢復(fù)，從而改善患者臨床癥狀。

4.5 孕產(chǎn)婦患者的治療

雖然TDF和ETV都是理想的抗HBV一線用藥，但對(duì)于LAM經(jīng)治患者、有生育要求和希望服藥時(shí)間無限制者推薦選用TDF。TDF是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的妊娠B級(jí)藥物，EASL指南[12]推薦育齡婦女一旦妊娠，應(yīng)終止之前的IFN、ETV和ADV治療，改為妊娠B級(jí)的NA繼續(xù)治療，優(yōu)先推薦的藥物是TDF；《乙型肝炎病毒感染女性生育管理專家共識(shí)》[24]以及《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí)：2015年更新》[25]推薦：應(yīng)用LAM、LdT、TDF期間意外妊娠者，可在充分溝通情況下，繼續(xù)原來抗病毒治療。若應(yīng)用ADV或ETV時(shí)意外妊娠，應(yīng)充分告知風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊，患者簽署知情同意書后，換用LAM、LdT或者TDF繼續(xù)抗病毒治療。

4.6 母嬰傳播阻斷治療

大部分HBV感染者是由母嬰傳播導(dǎo)致，而且通過母嬰傳播者大多數(shù)轉(zhuǎn)為慢性HBV感染，有文獻(xiàn)[26]表明，盡管做了適當(dāng)?shù)拿庖哳A(yù)防，高HBV載量(HBVDNA≥7log10copies/mL)的母親所生的嬰兒仍有10%以上感染HBV，因此做好母嬰傳播的阻斷至關(guān)重要。有研究[27]報(bào)道，在妊娠后3月應(yīng)用TDF可以持續(xù)降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率，安全性好，孕婦及嬰兒均可耐受。近期中國臺(tái)灣做過一項(xiàng)研究[28]：118例CHB母親在妊娠30～32周至產(chǎn)后1月接受TDF抗HBV治療，所生嬰幼兒較未接受治療者所生嬰幼兒在出生6月后HBeAg的陽性率明顯低(1.54% VS 10.71%)。中國專家共識(shí)建議[24]為減少圍產(chǎn)期母嬰傳播，在妊娠28周孕婦可開始使用LdT或TDF抗HBV治療，產(chǎn)后4周至4月停藥，停藥后定期監(jiān)測(cè)肝功能和HBVDNA，并在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下決定是否繼續(xù)進(jìn)行抗HBV治療。對(duì)于全孕期服用抗HBV藥物的產(chǎn)婦，產(chǎn)后仍需繼續(xù)抗HBV治療，以防CHB復(fù)發(fā)；EASL[12]建議懷孕24～28周，開始口服TDF阻斷母嬰垂直傳播；APASL[13]建議在懷孕28～32周開始使用TDF或LdT進(jìn)行母嬰垂直傳播的阻斷治療。

5 治療療程及停藥后的隨訪

5.1 治療療程

中國指南建議，NA治療HBV感染的總療程建議至少4年，在實(shí)現(xiàn)HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年(每6月復(fù)查一次)，仍保持不變者，可以考慮停藥；在達(dá)到HBsAg消失，且HBVDNA檢測(cè)不到后，至少鞏固治療一年半(每6月檢測(cè)一次)仍保持不變者，可以考慮停藥[10]。

5.2 停藥后的隨訪

TDF抗HBV治療應(yīng)慎重停藥，延長TDF療程可以減少復(fù)發(fā)。停藥6月內(nèi)應(yīng)至少1～2月檢測(cè)ALT、乙肝五項(xiàng)、HBV DNA一次，以后每3～6月檢測(cè)一次，至少隨訪12月，隨訪過程中，如有病情變化應(yīng)縮短隨訪間隔[12,13]。

6 耐藥性

TDF應(yīng)用至今，無論是用于初治還是經(jīng)治患者，尚無發(fā)現(xiàn)耐藥病例，但仍建議參照其它NA，在臨床應(yīng)用中加強(qiáng)耐藥的預(yù)防和檢測(cè)。治療前充分評(píng)估患者治療指征，選擇合適時(shí)機(jī)抗HBV治療，治療期間盡可能提高患者依從性，并注意定期隨訪，發(fā)現(xiàn)應(yīng)答不佳或出現(xiàn)病毒學(xué)突破，及時(shí)進(jìn)行原因分析并做耐藥相關(guān)檢測(cè)，明確TDF耐藥情況后做相應(yīng)方案調(diào)整[10]。

7 安全性

7.1 不良反應(yīng)

德國[29]一項(xiàng)長達(dá)3年的研究表明，TDF治療CHB期間出現(xiàn)的不良事件有疲勞(2%)、頭痛(2%)、惡心(1.25%)、眩暈(0.75%)、脹氣(0.75%)、腎功能衰竭(0.75%)、腹痛(1.75%)、腹瀉(0.5%)食欲降低(0.5%)等。國內(nèi)有研究[30]顯示，TDF發(fā)生惡心嘔吐等不良反應(yīng)的比例是3.85%，與LAM相當(dāng)。

大約70%～80%的TDF以原型通過腎臟排出，因此可能導(dǎo)致一定程度和一定比例的腎損害，國外7年的安全性數(shù)據(jù)表明，患者出現(xiàn)血肌酐升高(≥0.5mg/dl)患者的比例為1.7%，血磷降低(＜2mg/dl)患者的比例為1.5%。未觀察到長期使用TDF對(duì)骨密度的影響[10]。

印度[31]報(bào)道1例患者服用TDF治療獲得性免疫缺陷綜合征，出現(xiàn)范可尼綜合征，表現(xiàn)為麻痹，實(shí)驗(yàn)室檢查提示低鉀血癥和低磷酸鹽血癥、糖尿和蛋白尿，停用TDF，糾正血鉀3d后恢復(fù)正常。這是TDF罕見的不良反應(yīng)。

建議長期接受TDF治療的患者注意檢測(cè)血磷、血肌酐和骨密度等。

7.2 孕婦及哺乳期用藥

TDF為妊娠B級(jí)藥物，之前就有研究對(duì)606名妊娠早期孕婦和336名妊娠中期孕婦應(yīng)用TDF治療，結(jié)果顯示：與TDF相關(guān)的出生缺陷率為1.5%～2.3%，與自然出生缺陷率相當(dāng)，齊麗韞[32]等研究也表明，孕期使用TDF可以有效阻斷母嬰傳播，而且是安全的。TDF是一種前體物質(zhì)，在組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的TDF，TDF通過胎盤進(jìn)入嬰兒體內(nèi)的含量非常低，服用TDF的產(chǎn)婦，乳汁中TDF的含量很低，而且乳汁中的TDF不能通過嬰兒的腸道吸收。因此，使用TDF的母親，其嬰兒暴露于TDF的濃度很低，對(duì)于TDF治療中的單純HBV感染產(chǎn)婦，進(jìn)行母乳喂養(yǎng)不是禁忌癥[33]。

8 結(jié)語

TDF是一種強(qiáng)效且具有高耐藥屏障的HBV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，不論用于CHB初治還是病毒耐藥的挽救治療都有很好的抗HBV作用，還可廣泛應(yīng)用于LC、重型肝炎、母嬰垂直傳播的阻斷等治療。TDF具有療效可靠、耐受性佳、耐藥率極低等優(yōu)點(diǎn)，被多家指南一致推薦為抗HBV一線藥物[7,13,14]，TDF的上市為CHB患者抗HBV治療，尤其為NA耐藥補(bǔ)救治療增加了更多選擇。但是我們也應(yīng)該意識(shí)到，TDF與其它NA作用機(jī)理并無本質(zhì)區(qū)別，它同樣不能清除HBV的復(fù)制模板cccDNA，意味著TDF徹底治愈CHB并不現(xiàn)實(shí)。